Interação Medicamentosa - Reumian

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixa dosagem, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com Leflunomida.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de Leflunomida e substâncias hepatotóxicas (incluindo álcool), hematotóxicas ou imunossupressoras. Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo.

Metotrexato

Em um pequeno estudo (n = 30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação de 2 a 3 vezes nas enzimas hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em dois pacientes mantendo-se a administração dos dois fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da substituição de leflunomida para metotrexato.

Vacinas

Não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança de vacinações durante o tratamento com leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia-vida prolongada da leflunomida deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.

Varfarina

Foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina, quando leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com A771726 em um estudo de farmacologia clínica. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional).

Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida

Estudos de inibição in vitro em microssomas hepáticos humanos sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 estão envolvidos no metabolismo da leflunomida. Um estudo de interação in vivo com leflunomida e cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) não demonstrou interação significativa sobre a exposição do A771726.

A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se considerar o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente leflunomida e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de A771726. O mecanismo parece ser a interrupção do ciclo êntero-hepático e/ou a diálise gastrintestinal do A771726.

Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos

Substratos BCRP (proteína resistente ao câncer de mama)

Apesar de uma interação farmacocinética com um substrato BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o A771726 , não foi demonstrada interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana) em 12 pacientes.

Estudos de interação in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos orais trifásicos.

Em um estudo, no qual a leflunomida foi administrada juntamente a um contraceptivo oral trifásico contendo 30 µg de etinilestradiol a voluntárias saudáveis, não houve redução da atividade do contraceptivo e a farmacocinética do A771726 esteve dentro dos valores previstos. Uma interação farmacocinética com contraceptivos orais foi observada com A771726.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (principal metabólito ativo da leflunomida).

Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com leflunomida:

Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (1,7 e 2,4 vezes, respectivamente) da repaglinida, após administração de doses repetidas de A771726, sugerindo que o A771726 é um inibidor de CYP2C8 "in vitro”. Portanto, uma vez que pode ter maior exposição, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2)

Doses repetidas de A771726 diminuíram as médias de Cmax e AUC da cafeína (substrato CYP1A2) em 18% e 55%, respectivamente, sugerindo que o A771726 pode ser um indutor fraco do CYP1A2 in vivo. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (1,43 e 1,54 vezes, respectivamente) do cefaclor, doses repetidas seguidas de A771726 sugerem que o A771726 é um inibidor do OAT3 “in vitro”. Portanto, recomenda-se cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (2.65 e 2,51 vezes, respectivamente) da rosuvastatina, após doses repetidas de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA redutase. Se utilizados em conjunto, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg uma vez por dia. Para outros substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e deve ser considerada a redução da dose destes medicamentos.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC_0-24 (1,58 e 1,54 vezes, respectivamente) do etinilestradiol e Cmax e AUC_0-24 (1,33 e 1,41 vezes, respectivamente) do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, deve-se considerar o tipo de tratamento contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina

Doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina, indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato) não foi adequadamente estudada.