Ação da Substância - Qdenga

Resultados de Eficácia

A eficácia clínica de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) foi avaliada no estudo DEN-301, um estudo pivotal de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, conduzido em cinco países da América Latina (Brasil, Colômbia, República Dominicana, Nicarágua e Panamá) e em três países da Ásia (Sri Lanka, Tailândia e Filipinas). Um total de 20.099 crianças e adolescentes entre 4 e 16 anos de idade foram randomizadas (na proporção de 2:1) para receber Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) ou placebo, independente se tinham ou não infecção prévia por dengue.

A eficácia foi avaliada por meio de vigilância ativa ao longo de toda a duração do estudo. Foi requisitado que qualquer participante com doença febril (definida como temperatura corporal ≥ 38°C em qualquer 2 de 3 dias consecutivos) visitasse o centro do estudo para avaliação da dengue pelo investigador. Essa solicitação era lembrada pelo menos semanalmente aos participantes/responsáveis legais para maximizar a detecção de todos os casos sintomáticos de dengue confirmada virologicamente (DCV). Os episódios febris foram confirmados por um método quantitativo e validado de transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), para detectar sorotipos específicos da dengue.

Dados de eficácia clínica para participantes de 4 a 16 anos de idade

Os resultados da eficácia da vacina (EV), de acordo com o desfecho primário (dengue confirmada virologicamente - DCV - ocorrendo de 30 dias a 12 meses após a segunda injeção) são mostrados na Tabela 1. A idade média da população do estudo de acordo com o protocolo foi de 9,6 anos (desvio padrão de 3,5 anos), com 12,7% dos participantes nas faixas etárias de 4-5 anos, 55,2% de 6-11 anos e 32,1% de 12-16 anos. Destes, 46,5% eram da Ásia e 53,5% da América Latina, 49,5% eram do sexo feminino e 50,5% do sexo masculino. A sorologia na linha de base (estado sorológico antes da primeira injeção) para dengue foi avaliada em todos os participantes pelo teste de microneutralização (MNT50) para permitir a avaliação da eficácia da vacina (EV) em função do estado imune prévio (estado sorológico na linha de base). O percentual da população total da coorte, com estado sorológico negativo para dengue na linha de base foi de 27,7%.

Tabela 1: Eficácia da vacina (EV) na prevenção de DCV causada por qualquer dos sorotipos, a partir de 30 dias até 12 meses após a segunda injeção no Estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo)^a:

IC: intervalo de confiança;
n: número de participantes com febre;
N: número total de participantes;
DCV: dengue confirmada virologicamente.
^a Análise primária dos dados de eficácia foi baseada no conjunto de acordo com o protocolo, que consistiu em todos os participantes randomizados que não tiveram nenhuma violação importante do protocolo, incluindo não receber as duas doses da atribuição correta da Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) ou placebo.
^b Número de participantes avaliados.

Os resultados da EV de acordo com os desfechos secundários, na prevenção de hospitalização devido à dengue sintomática, na prevenção de dengue sintomática por estado sorológico, por sorotipo, e na prevenção de dengue grave são apresentados na Tabela 2.

Para dengue grave, dois tipos de desfechos foram considerados:

Casos de DCV clinicamente graves e casos de DCV que atenderam aos critérios de dengue hemorrágica (DH) pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1997. Os critérios usados no Estudo DEN-301 para a avaliação da gravidade de DCV por um Comitê independente de adjudicação de casos de dengue (DCAC) foram baseados nas diretrizes da OMS de 2009. O DCAC avaliou todos os casos de internação por DCV utilizando critérios pré-definidos que incluíram avaliação de alterações hemorrágicas, extravasamento de plasma, função hepática, função renal, função cardíaca, sistema nervoso central e choque. No Estudo DEN-301, os casos de DCV que atendem aos critérios da OMS de 1997 para DH foram identificados usando um algoritmo programado, ou seja, sem utilizar interpretação médica. Em geral, os critérios incluíram a presença de febre com duração de 2 a 7 dias, tendência à hemorragia, trombocitopenia e evidência de extravasamento de plasma.

Tabela 2: Eficácia da vacina na prevenção de hospitalização por DCV, na prevenção de DCV por sorotipo da dengue, na prevenção de DCV de acordo com a sorologia para dengue na linha de base e na prevenção de formas graves da dengue, avaliada desde 30 dias até 18 meses após a segunda dose da vacina no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
n: número de participantes;
DCV: dengue confirmada virologicamente;
DENV: sorotipo do vírus da dengue;
DH: dengue hemorrágica;
^a Número de participantes avaliados;
^b Desfecho secundário principal;
^c A maioria dos casos observados foi devido ao DENV-2 (0 caso para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) e 46 casos para Placebo);
^d Valor de p <0,001.

O início precoce da proteção foi observado com uma EV exploratória de 81,1% (IC de 95%: 64,1%, 90,0%) contra a DCV causada por todos os sorotipos em análise conjunta a partir da primeira dose até a segunda dose.

Proteção de longo prazo

No estudo DEN-301, várias análises exploratórias foram conduzidas para estimar a proteção de longo prazo desde a primeira dose até 4,5 anos após a segunda dose (Tabela 3).

Tabela 3: Eficácia da vacina na prevenção de DCV e hospitalização em geral, de acordo com a sorologia para dengue na linha de base, e contra sorotipos individuais de acordo com a sorologia na linha de base desde a primeira dose até 54 meses após a segunda dose no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
DCV: dengue confirmado virologicamente;
n: número de indivíduos;
N: número de indivíduos avaliados;
NF: não fornecido;
^a Análises exploratórias; o estudo não foi desenvolvido nem projetado para demonstrar uma diferença entre a vacina e o grupo placebo;
^b Aproximado usando um IC de 95% unilateral;
^c Estimativa de EV não fornecida, pois foram observados menos de 6 casos, tanto para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) quanto para placebo.

Além disso, a EV na prevenção de dengue hemorrágica causada por qualquer sorotipo foi de 70,0% (IC de 95%: 31,5%, 86,9%) e na prevenção de casos de DCV clinicamente graves causados por qualquer sorotipo foi de 70,2% (IC de 95%: IC: -24,7%, 92,9%).

Na análise ano a ano até quatro anos e meio após a segunda dose, a EV na prevenção de DCV foi demonstrada para todos os quatro sorotipos em participantes soropositivos para dengue na linha de base. Em participantes soronegativos na linha de base, a EV foi demonstrada para DENV-1 e DENV-2, mas não sugerida para DENV-3 e não pôde ser mostrada para DENV-4 devido à menor incidência de casos (Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia da vacina na prevenção de DCV e hospitalização em geral e de acordo com a sorologia na linha de base em avaliações anuais, iniciadas 30 dias após a segunda dose no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
DCV: dengue confirmada virologicamente;
NF: não fornecido;
N: número total de participantes no conjunto de análise;
^a O número de participantes avaliados em cada ano é diferente;
^b Ano 1 refere-se a 11 meses com início 30 dias após a segunda dose;
^c Ano 2 refere-se a 13 a 24 meses após a segunda dose;
^d Ano 3 refere-se a 25 a 36 meses após a segunda dose;
e Ano 4 refere-se a 37 a 48 meses após a segunda dose;
^f A estimativa de EV não foi fornecida, pois foram observados menos de 6 casos, tanto para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) quanto para placebo.

Eficácia clínica para participantes a partir de 17 anos de idade

Não foi realizado estudo de eficácia clínica em indivíduos dos 17 anos aos 60 anos de idade. A eficácia de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) em participantes a partir de 17 anos de idade é inferida com base no conceito de “ponte imunológica” utilizando como base a eficácia demonstrada em participantes de 4 a 16 anos de idade.

Imunogenicidade

Na ausência de correlatos de proteção para a dengue, a relevância clínica dos dados de imunogenicidade ainda precisa ser compreendida por completo.

Dados de imunogenicidade para participantes de 4 a 16 anos de idade em áreas endêmicas

A média geométrica de títulos (GMT) de acordo com a sorologia para dengue na linha de base, em participantes de 4 a 16 anos no estudo DEN-301 são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: Imunogenicidade por sorologia na linha de base para dengue no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo para imunogenicidade)^a:

N: número de participantes avaliados; DENV: vírus da dengue; GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
NE: não estimado;
a O subgrupo de imunogenicidade foi um subgrupo de participantes selecionado aleatoriamente, dentro da coorte total de participantes de acordo com o protocolo;
* Para DENV-2 e DENV-3: N = 1.815;
** Todos os participantes tinham valores de GMT abaixo do LID (10) (limite inferior de detecção), portanto, foram relatados como 5 sem nenhum valor de IC.

Dados de imunogenicidade para participantes de 18 a 60 anos de idade em áreas não endêmicas

A imunogenicidade de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) em adultos de 18 a 60 anos de idade foi avaliada no DEN-304, um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e de Fase 3, em um país não endêmico (EUA). A GMT pós-dose 2 está descrita na Tabela 6.

Tabela 6: GMTs de anticorpos neutralizantes para dengue no estudo DEN-304 (na coorte, de acordo com o protocolo):

N: número de participantes avaliados;
DENV: vírus da dengue;
GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
NE: não estimado;
*Dados agrupados dos Lotes 1, 2 e 3 da vacina tetravalente contra a dengue;
** Todos os participantes tinham valores de GMT abaixo do LID (10), portanto, foram relatados como 5 sem nenhum valor de IC.

A extrapolação de eficácia é baseada nos dados de imunogenicidade e resultados de uma análise de não inferioridade, comparando GMTs pós-vacinação nas populações soronegativas para dengue na avaliação inicial do DEN-301 e DEN-304 (Tabela 7). A proteção contra a dengue é esperada em adultos, embora a magnitude real da eficácia em relação àquela observada em crianças e adolescentes seja desconhecida.

Tabela 7: Proporção da GMT entre participantes soronegativos para dengue na linha de base nos estudos DEN-301 (4 a 16 anos) e DEN-304 (18 a 60 anos) (na coorte, de acordo com o protocolo para imunogenicidade):

DENV: vírus da dengue;
GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
^m: mês(es);
*Não inferioridade: limite superior do IC de 95% menor que 2,0.

Persistência de anticorpos a longo prazo

A persistência a longo prazo de anticorpos neutralizantes foi demonstrada no estudo DEN-301, com títulos que permaneceram bem acima dos níveis pré-vacinação para todos os quatro sorotipos, até 51 meses após a primeira dose.

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Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, vacinas virais.
Código ATC: J07BX04.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) contém vírus vivos atenuados da dengue.

O principal mecanismo de ação de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) consiste em permitir a replicação do vírus vacinal localmente e induzir respostas imunológicas humorais e celulares contra os quatro sorotipos do vírus da dengue.

Propriedades farmacocinéticas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada).

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos de segurança revelam não haver nenhum risco especial para seres humanos em estudos convencionais de dose única, tolerância local, toxicidade de doses repetidas e toxicidade para reprodução e desenvolvimento. Em um estudo de distribuição e propagação, não houve propagação do RNA de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) nas fezes e na urina, confirmando um baixo risco de propagação de vírus vacinal no ambiente ou transmissão por vacinados. Um estudo de virulência neurológica mostra que Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) não é neurotóxica. Embora nenhum perigo relevante tenha sido identificado, a relevância dos estudos de toxicidade reprodutiva é limitada, uma vez que coelhos não são permissivos à infecção pelo vírus da dengue.