Ação da Substância - Qarziba

Resultados de Eficácia

A eficácia de Betadinutuximabe foi avaliada num estudo controlado, com distribuição aleatória, que comparou a administração de Betadinutuximabe com ou sem IL-2 no tratamento de primeira linha de pacientes com neuroblastoma de alto risco e em dois estudos de braço único em contexto recidivante/refratário.

Pacientes recidivantes e refratários

Num programa de uso compassivo (estudo 1), 54 pacientes receberam 10 mg/m²/dia de Betadinutuximabe administrado por infusão intravenosa contínua durante 10 dias, num ciclo de tratamento de 5 semanas, concomitantemente com IL-2 subcutânea (6x10⁶ UI/m²/dia) administrada nos dias 1-5 e 8-12 de cada ciclo, e seguido de tratamento com isotretinoína por via oral (160 mg/m²/dia durante 14 dias por ciclo). Foi utilizado o mesmo regime terapêutico num estudo de Fase II (estudo 2), que incluiu 44 pacientes.

Globalmente, estes 98 pacientes apresentavam neuroblastoma primário refratário (40) ou neuroblastoma recidivante (49), com mais 9 pacientes incluídos após terapêutica de primeira linha. Os pacientes foram 61 do sexo masculino e 37 do sexo feminino, com idades entre 1 e 26 anos (mediana de 5 anos). A maioria tinha um diagnóstico inicial de doença com INSS de estádio 4 sem amplificação de MYCN (16% dos indivíduos apresentavam tumores com amplificação de MYCN e para 14% essa informação estava ausente). A maioria dos pacientes com doença recidivante foi incluída após a primeira recidiva, e o tempo mediano do diagnóstico até à primeira recidiva foi de cerca de 14 meses. O tratamento da doença antes da imunoterapia incluiu um regime de quimioterapia intensiva seguido de transplante autólogo de células tronco (ASCT), radioterapia e cirurgia. No início do estudo, 72 pacientes apresentavam doença mensurável e 26 não apresentavam doença detectável.

As taxas de sobrevida (sobrevida livre de eventos, sobrevida global) são apresentadas por tipo de doença na Tabela 1. A taxa de resposta global (resposta completa e resposta parcial) em pacientes com evidência de doença no início do estudo foi de 36% (intervalo de confiança de 95% [25;48]), e foi mais favorável em pacientes com doença refratária (41% [23; 57]) do que em pacientes com doença recidivante (29% [15; 46]).

Tabela 1: Taxa de sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG) em pacientes refratários e recidivantes

Pacientes de primeira linha que receberam transplante autólogo de células tronco

No estudo 3, foram incluídos pacientes com neuroblastoma de alto risco após receberem quimioterapia de indução e terem alcançado pelo menos uma resposta parcial, seguida de terapêutica mieloablativa e transplante de células tronco. Foram excluídos pacientes com doença progressiva. O Betadinutuximabe foi administrado numa dose de 20 mg/m²/dia em 5 dias consecutivos, em infusão intravenosa de 8 horas, num ciclo de tratamento de 5 semanas, e foi associado a isotretinoína e com ou sem IL-2 adicional sob a forma de injeção subcutânea nas mesmas posologias dos estudos anteriores.

Um total de 370 pacientes foram distribuídos aleatoriamente e receberam tratamento. Estes incluíram 64% pacientes do sexo masculino e 36% do sexo feminino, com uma idade mediana de 3 anos (0,6 a 20); 89% apresentavam um tumor com INSS de estádio 4, tendo sido notificada amplificação de MYCN em 44% dos casos. O parâmetro final primário de eficácia foi a SLE aos 2 anos, e o parâmetro secundário foi a SG. As taxas de SLE e SG são apresentadas nas Tabelas 2 e 3 de acordo com a evidência de doença no início do estudo.

Em pacientes sem evidência de doença no início do estudo, a associação de IL-2 não melhorou a SLE nem a SG.

Tabela 2: Taxas de sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG) [intervalo de confiança de 95%] em pacientes sem evidência de doença no início do estudo (resposta completa ao tratamento inicial)

Tabela 3: Taxas de sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG) [intervalo de confiança de 95%] em pacientes com evidência de doença no início do estudo (sem resposta completa ao tratamento inicial)

 Imunogenicidade

Levando-se em consideração os três estudos, 202, 303 e 304, 57,1% (112/196) dos pacientes apresentaram pelo menos uma resposta anticorpos antifármaco (AAF) mensurável ao longo do tratamento. Isso não é inesperado quando um método altamente sensível é usado para medir a presença de anticorpos circulantes para um anticorpo monoclonal quimérico administrado repetidamente. No entanto, de maior relevância foi o impacto dos AAFs na farmacocinética do medicamento e a extensão em que isso afetou a eficácia. Embora tenha havido uma tendência geral de menor concentração de Betadinutuximabe com o aumento do título de AAF, três categorias de resposta de AAF puderam ser definidas para ajudar a analisar o impacto. Em títulos de AAF baixos, não houve impacto claro na concentração de Betadinutuximabe, enquanto os títulos de AAF altos foram associados com concentrações de Betadinutuximabe próximas ou abaixo do limite de quantificação. Na categoria de título médio de AAF, as concentrações de Betadinutuximabe diminuíram com o aumento do título de AAF. Além disso, muitas respostas de AAF e o impacto correspondente na concentração de Betadinutuximabe foram observados como transitórios, com impacto reduzido antes do final do período de tratamento. No entanto, o impacto dos AAFs na eficácia foi observado apenas em uma pequena proporção de pacientes. Não há evidência de uma relação direta entre AAFs e as variáveis de segurança selecionadas. A natureza imprevisível dos respondedores ao tratamento positivos para AAF e a trajetória da resposta do AAFs nesses pacientes não forneceram nenhuma justificativa para o ajuste do tratamento com base na resposta do AAFs.

Referências bibliográficas:

1. Ladenstein, R., S. Weixler, et al. (2013). "Ch14.18 antibody produced in CHO cells in relapsed or refractory Stage 4 neuroblastoma patients: a SIOPEN Phase 1 study." mAbs 5(5): 801- 809.
2. Garaventa, A., S. Parodi, et al. (2009). "Outcome of children with neuroblastoma after progression or relapse. A retrospective study of the Italian neuroblastoma registry." European journal of cancer 45(16): 2835-2842.
3. London, W. B., V. Castel, et al. (2011). "Clinical and biologic features predictive of survival after relapse of neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project." Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 29(24): 3286-3292.
4. Yu, A. L., A. L. Gilman, et al. (2010). "Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma." The New England Journal Of Medicine 363(14): 1324-1334.
5. Matthay, K. K., C. P. Reynolds, et al. (2009). "Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13- cisretinoic acid: a children's oncology group study." Journal Of Clinical Oncology: Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology 27(7): 1007-1013.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais.
Código ATC: L01XC16.

Mecanismo de ação

O Betadinutuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico de tipo IgG1, que reage especificamente com a fração carboidrato do disialogangliosídeo 2 (GD2), que é expresso em grande quantidade nas células do neuroblastoma.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi demonstrado in vitro que Betadinutuximabe se liga às linhagens celulares de neuroblastoma conhecidas por expressarem GD2 e induzirem citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC). Na presença de células efetoras humanas, incluindo células nucleadas do sangue periférico e granulócitos de doadores humanos normais, observou-se que Betadinutuximabe intermedia a lise de diversas linhas celulares humanas de neuroblastoma e de melanoma de uma forma dependente da dose. Além disso, estudos in vivo demonstraram que Betadinutuximabe pode inibir metástases hepáticas num modelo murino singênico de metástases hepáticas.

A neurotoxicidade associada ao Betadinutuximabe deve-se, provavelmente, à indução de alodinia mecânica, que pode ser mediada pela reatividade de Betadinutuximabe com o antígeno GD2 localizado na superfície das fibras nervosas periféricas e da mielina.

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

Os cálculos dos parâmetros farmacocinéticos de Betadinutuximabe baseiam-se em medições realizadas através de métodos bioanalíticos não validados. Tal fato deve ser tido em consideração ao interpretar os parâmetros PK (Cmax, exposição, meia-vida) listados abaixo.

A farmacocinética de Betadinutuximabe, baseada em infusão intravenosa contínua de 10 dias de 10 mg/m²/dia (igual a uma dose total de 100 mg/m²/ciclo) foi avaliada nos estudos 1 e 2. Os níveis plasmáticos médios de Cmax (cerca de 12 microgramas/mL) foram alcançados no último dia de infusão. Os níveis plasmáticos médios de Cmax observados durante as infusões de 8 horas (20 mg/m²/dia em cinco dias consecutivos) foram determinados noutros estudos (n=15). Os níveis observados de Cmax foram ligeiramente superiores (16,5 microgramas/mL) e foram alcançados na quinta infusão.

Biotransformação

O Betadinutuximabe é uma proteína para a qual a via metabólica prevista é a degradação em peptídeos de pequena dimensão e aminoácidos individuais por ação de enzimas proteolíticas ubíquas. Não foram realizados estudos clássicos de biotransformação.

Eliminação

A meia-vida observada nos estudos 1 e 2 situou-se em cerca de 190 horas, isto é, 8 dias.

Populações especiais

Utilizou-se uma abordagem de modelização farmacocinética populacional para investigar a influência de covariáveis. O modelo farmacocinético populacional incluiu escalas alo métricas (peso de referência de 18,1 kg) na depuração e volume de distribuição com expoentes de 0,75 e 1, respetivamente.

Prevê-se que a exposição (Cmax e AUC24h no dia 1 e dia 10, durante uma infusão de 10 dias) seja similar em indivíduos com idade inferior ou igual a 12 anos e diminua ligeiramente em indivíduos mais velhos e mais pesados. Verificou-se que os efeitos de gênero e idade não influenciam a farmacocinética de Betadinutuximabe, mas os dados relativos a crianças com idade inferior a 2 anos são muito limitados e insuficientes para sustentar a dosagem.

Verificou-se a existência de um efeito da formação de AAF no volume de distribuição (aumento de 37% em volume). Por conseguinte, prevê-se que a formação de AAF tenha um impacto leve (menos de 10% de redução) na exposição nas 24 horas após administração, em condições que não de estado de equilíbrio. Após alcançar o estado de equilíbrio, não se prevê qualquer diferença na exposição, com e sem formação de AAF.

Os marcadores para a função renal (TFGe) e hepática (bilirrubina) não apresentaram relação com a exposição (Cmax e AUC24h no dia 1 e dia 10, durante uma infusão de 10 dias).

Dados de segurança pré-clínica, Toxicologia geral

O Betadinutuximabe foi administrado a cobaias jovens do sexo masculino e feminino, bem como a macacos cinomolgo jovens do sexo masculino e feminino, sob a forma de regime de doses repetidas superior à dose clínica recomendada. Os achados dignos de nota incluíram alterações (diminuição) do peso do timo, bem como alterações na medula óssea (atrofia com efeitos nas linhas celulares precursoras mieloide e eritroide). As alterações na medula óssea foram leves a graves e foram revertidas após interrupção do tratamento. Não foram observados efeitos nas funções cardiovasculares (ECG, tensão arterial) em macacos.

Outros

Não foram realizados estudos não clínicos para avaliar o potencial de Betadinutuximabe para causar carcinogenicidade, genotoxicidade ou toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em cobaias e macacos cinomolgo não se observaram efeitos adversos de Betadinutuximabe sobre os órgãos reprodutivos, com níveis de exposição superiores aos níveis clínicos. A glândula mamária em animais cobaias fêmeas estava ausente em 6/11 animais em comparação com 1/11 nos controles. A glândula mamária em cobaia parecia estar presente de acordo com o exame patológico macroscópico, mas durante os exames histopatológicos ela estava ausente.