Ação da Substância - Puregon

Resultados de Eficácia

Mulheres

A eficácia de Betafolitropina foi estabelecida em quatro estudos clínicos controlados [três estudos para Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) e um estudo para a Indução da Ovulação], três dos quais estão descritos a seguir. Nesses estudos comparativos, não houve diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos resultados do estudo.

Técnica de Reprodução Assistida (TRA)

Betafolitropina foi avaliado em um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, com grupo comparativo, multicêntrico (estudo nº. 37608) em 981 mulheres inférteis tratadas durante um ciclo para fertilização in vitro com Betafolitropina ou urofolitropina após a supressão hipofisária com um agonista do GnRH. Os resultados com Betafolitropina são resumidos na tabela a seguir.

Resultados de um estudo de eficácia e segurança, randomizado, cego, com grupo comparativo, multicêntrico (estudo nº. 37608) de Betafolitropina em mulheres inférteis tratadas para fertilização in vitro após a supressão hipofisária com agonista de GnRH

* Todos os valores são médias.
^† Foi considerada gravidez com feto único ou múltipla gestação quando confirmada pelo investigador após, no mínimo 12 semanas da transferência de embriões (TE).
^‡ O estudo não tinha poder para demonstrar esses pontos de avaliação (endpoints) secundários.
^§ Transferências foram limitadas a um máximo de três embriões.

Betafolitropina foi também avaliado em um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, grupo comparativo, monocêntrico (estudo nº. 37604) em 89 mulheres inférteis tratadas com Betafolitropina ou menotropinas para fertilização in vitro, sem supressão hipofisária com agonista do GnRH. Os resultados com Betafolitropina são resumidos na tabela a seguir.

Resultados de um estudo de eficácia e segurança, randomizado, cego, com grupo comparativo, monocêntrico (estudo nº. 37604) de Betafolitropina em mulheres inférteis tratadas para fertilização in vitro sem supressão hipofisária*

* Todos os valores são médias.
^† Foi considerada gravidez com feto único ou múltipla gestação quando confirmada pelo investigador após, no mínimo 12 semanas da transferência de embriões (TE).
^‡ O estudo não tinha poder para demonstrar esses pontos de avaliação (endpoints) secundários.
^§ Transferências foram limitadas a um máximo de três embriões.

Indução da ovulação

Resultados de um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, com grupo comparativo, multicêntrico (estudo nº. 37609) de Betafolitropina em 172 mulheres com anovulação crônica, que falharam em ovular e/ou conceber durante tratamento com citrato de clomifeno são resumidos nas duas tabelas apresentadas abaixo.

Taxas cumulativas de ovulação (estudo nº. 37609)

^† Taxas cumulativas de gravidez* (estudo nº. 37609)

* Todas as gestações foram confirmadas após, no mínimo, 12 semanas após a injeção de hCG.
^† O estudo não tinha o poder para demonstrar esse resultado.

Homens

A segurança e eficácia Betafolitropina administrado por injeção subcutânea concomitantemente com gonadotropina coriônica humana (hCG) foram examinadas em um estudo clínico (estudo nº. 37618) para indução de espermatogênese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico. O estudo comparou efeitos de dois esquemas de dosagem diferentes de Betafolitropina/hCG sobre parâmetros do sêmen, concentrações séricas do hormônio folículo estimulante (FSH) e hCG, e avaliou a tolerância local da via de administração subcutânea (SC) de Betafolitropina e hCG. O estudo multicêntrico envolveu uma fase de pré-tratamento de dezesseis semanas com hCG em uma dosagem de 1.500 UI, duas vezes por semana para normalizar as concentrações séricas de testosterona.

Em caso de resposta insuficiente após oito semanas de tratamento (concentrações de testosterona ainda abaixo da variação de tolerância inferior), a dose pôde ser aumentada para 3.000 UI duas vezes por semana. Essa fase foi seguida por um período de tratamento de 48 semanas. Os pacientes que ainda eram azoospérmicos após a fase de pré-tratamento foram randomizados para receber 225 UI de Betafolitropina juntamente com 1.500 UI de hCG duas vezes por semana ou 150 UI de Betafolitropina três vezes por semana juntamente com 1.500 UI de hCG duas vezes por semana. Os pacientes que necessitaram de 3.000 UI de hCG duas vezes por semana na fase de pré-tratamento continuaram nessa dosagem durante a fase de tratamento. A média etária dos pacientes no grupo que recebeu três injeções semanais de Betafolitropina foi 30,7 (faixa de 18 a 47) anos. No grupo que recebeu duas injeções semanais de Betafolitropina, a média etária foi de 30,1 (faixa de 19 a 40) anos. No início de estudo, os volumes médios de testículo esquerdo e direito foram de 4,61 ± 2,94 mL e 4,57 ± 3,00 mL, respectivamente no grupo que recebeu três injeções semanais de Betafolitropina. Para o grupo que recebeu duas injeções semanais de Betafolitropina, os volumes médios de testículo esquerdo e direito foram de 6,54 ± 2,45 mL e 7,21 ± 2,94 mL, respectivamente, no início de estudo. O ponto primário de avaliação da eficácia (endpoint) foi a percentagem de pacientes com densidade espermática média de ≥ 1 x 106 /mL em suas últimas duas avaliações do tratamento. Os resultados do tratamento nos 30 homens inscritos na fase de tratamento são resumidos na tabela a seguir.

Número de homens recebendo Betafolitropina que atingiram densidade espermática média de ≥ 106 /mL nas suas últimas duas avaliações do tratamento (estudo nº. 37618)

Em pacientes que apresentaram concentração de esperma de, no mínimo, 106 por mL, esta foi atingida em um tempo médio de 165 dias após iniciar o Betafolitropina, variando de 25 a 327 dias. Para o grupo de dose de 150 UI, o tempo médio para atingir concentração de esperma de, no mínimo, 106 por mL foi de 186 dias, variando de 25 a 327 dias. O tempo médio antes desta ter sido atingida no grupo de dose de 225 UI foi de 141 dias, variando de 43 a 204 dias. Nenhum dado de gravidez foi coletado durante o estudo.

Referências bibliográficas:

1. Estudo nº. 37608 - realizado em mulheres inférteis tratadas com Puregon^® e agonista do GnRH para realizar fertilização in vitro.
2. Estudo nº. 37604 - realizado em mulheres inférteis tratadas com Puregon^®, sem supressão hipofisária com análogo do GnRH, para realizar fertilização in vitro.
3. Estudo nº. 37609 – realizado em mulheres com anovulação crônica, tratadas previamente, sem resposta, com citrato de clomifeno.
4. Estudo nº. 37618 – realizado em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico.

Características Farmacológicas 

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: gonadotropinas; código ATC: G03G A06.

Betafolitropina contém FSH (hormônio folículo estimulante) recombinante (FSHr) produzido pela técnica de DNA recombinante, usando-se uma linhagem de células de ovário de hamster chinês transfectada com subunidades de genes de FSH humano. A sequência primária de aminoácidos é idêntica à do FSH humano natural. Existem pequenas diferenças na estrutura da cadeia de carboidratos.

O FSH é indispensável para o crescimento e maturação folicular normais e para a produção de esteroides gonadais. Na mulher, a quantidade de FSH é determinante para o início e duração do desenvolvimento folicular e, consequentemente, para o tempo de amadurecimento e número de folículos que atingem a maturidade. Portanto, Betafolitropina pode ser utilizado para estimular o desenvolvimento folicular e a produção de esteroides em casos selecionados de alterações da função gonadal. Além disso, Betafolitropina pode ser utilizado para promover o desenvolvimento folicular múltiplo em programas de reprodução assistida [por exemplo, fertilização in vitro/transferência de embriões (FIV/TE), transferência intratubária de gametas (GIFT) e injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI)]. O tratamento com Betafolitropina é, geralmente, seguido pela administração de gonadotropina coriônica humana (hCG) para induzir a fase final da maturação folicular, retomada da meiose e ruptura do folículo.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intramuscular ou subcutânea de Betafolitropina, as concentrações máximas de FSH são alcançadas em aproximadamente 12 horas. Após administração intramuscular de Betafolitropina, as concentrações máximas de FSH são mais elevadas e atingidas mais precocemente em homens do que em mulheres. Por causa da liberação prolongada a partir do local de administração e da meia-vida de eliminação de aproximadamente 40 horas (variando de 12 a 70 horas), as concentrações de FSH permanecem elevados durante 24 a 48 horas. Devido à meia-vida de eliminação relativamente longa, após a administração repetida da mesma dose, as concentrações de FSH no plasma são aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores do que após a administração única. Esse aumento permite que sejam alcançadas concentrações terapêuticas de FSH.

Não existem diferenças farmacocinéticas significativas entre a administração subcutânea e intramuscular de Betafolitropina. Ambas têm biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 77%. O FSH recombinante é bioquimicamente muito similar ao FSH urinário humano e é distribuído, metabolizado e excretado pelas mesmas vias.

Dados de segurança pré-clínicos

A administração de dose única de Betafolitropina em ratos não induziu efeitos toxicológicos significativos. Em estudos de dose repetida em ratos (duas semanas) e cães (13 semanas) com até 100 vezes a dose terapêutica máxima humana, Betafolitropina não induziu efeitos toxicológicos significativos. Betafolitropina não apresentou potencial mutagênico no teste de Ames e em teste de aberração cromossômica in vitro com linfócitos humanos.