Ação da Substância - Prostman

Resultados de Eficácia

Em pacientes do sexo masculino, foi conduzido um total de 24 estudos com Acetato de Ciproterona em pacientes que necessitam de tratamento paliativo para carcinoma de próstata avançado. Mundialmente, mais de 1000 pacientes participaram desses estudos, os quais incluíram muitos estudos multicêntricos grandes em adição ao importante estudo multicêntrico comparativo conduzido pelo Grupo de Câncer e Oncologia Europeu.

Pacientes e o estágio da doença

Mais de 90% dos pacientes tratados com Acetato de Ciproterona tinham carcinoma avançado de próstata estágio C, ou carcinoma de próstata D1 ou D2 com metástase.

A maioria dos pacientes (75%) não recebeu terapia prévia ao tratamento com Acetato de Ciproterona. Um grande grupo de pacientes recebeu vários tipos de terapia estrogênica, mas provou ser refratário ou não tolerante a droga. Poucos pacientes foram submetidos à orquiectomia ou receberam tratamento com radioterapia.

Dosagem e administração

A administração via oral de Acetato de Ciproterona foi utilizada em 910 pacientes (84%), enquanto 172 pacientes receberam solução oleosa contendo 100 mg de Acetato de Ciproterona/mL. A dose padrão de solução oleosa foi uma injeção intramuscular de 300 mg semanalmente. A dose oral diária variou consideravelmente de um estudo para o outro e de paciente para paciente. Entretanto, a maioria dos pacientes foi tratada com doses que variavam de 200 a 300 mg/dia. Em pacientes orquiectomizados, a dose diária em geral foi reduzida em torno de 50% para a faixa de 100 a 200 mg/dia, via oral ou a frequência de administração de solução oleosa injetável foi reduzida a uma injeção a cada duas semanas.

Apenas 32 pacientes (3%) receberam terapia concomitante com Acetato de Ciproterona. Nenhum outro paciente recebeu terapia concomitante, mas 521 pacientes (48%) foram submetidos à orquiectomia.

Resultados dos Estudos Clínicos

Efeitos na testosterona sérica e fosfatase ácida prostática (FAP)

Os efeitos de Acetato de Ciproterona na testosterona sérica foram monitorados em sete estudos. A testosterona sérica foi rapidamente reduzida após dose oral diária de 200 a 300 mg, com nível estéril atingido em 1 a 4 semanas. A redução é usualmente em torno de 70 a 90%; a melhor porcentagem de redução ocorreu quando Acetato de Ciproterona foi combinado com estrogênio.

Os resultados da avaliação de FAP consistentemente mostraram uma normalização dos valores em curto espaço de tempo nos pacientes responsivos. Similarmente, quando há sinais de metástase progressiva, os valores de FAP novamente se desviam dos níveis normais.

Efeitos no tumor primário

O efeito de Acetato de Ciproterona em tumor primário foi avaliado em um total de 678 pacientes. Destes, 489 não foram previamente tratados; o tumor primário foi reduzido em 318 desses pacientes (65%) e foi estabilizado em outros 69 (14%). Assim, a taxa de resposta positiva completa neste grupo foi 79%.

Um significativo, embora menor, percentual (59%) dos pacientes estrógeno refratários também exibiu resultados positivos.

Efeito na metástase

A metástase foi reduzida em 31% dos 216 pacientes avaliados que não foram previamente tratados, mas em apenas 13% dos pacientes estrógeno refratários avaliados. A progressão da metástase aparentou ser tempo-dependente. Apesar da redução a níveis séricos de testosterona, a metástase irá progredir por períodos de muitos meses a anos, mesmo em pacientes que foram inicialmente estabilizados. A principal causa de morte durante a terapia com Acetato de Ciproterona foi a progressão da metástase e não o tumor primário.

Efeito na dor

O alívio da dor foi notado em aproximadamente 50 a 80% dos pacientes que receberam tratamento com Acetato de Ciproterona. O efeito de Acetato de Ciproterona na dor geralmente é comparável com seu efeito na metástase. Desde que a metástase fosse reduzida ou mantida estável, a necessidade de analgésicos também foi reduzida. Novas necessidades de analgésico foram frequentemente indicativo de progressão da metástase.

Respostas subjetivas e objetivas

Uma melhora geral na avaliação subjetiva de qualidade de vida foi alcançada em 70% dos 367 pacientes avaliados.

As avaliações objetivas de remissão foram baseadas no critério ECOG. Os melhores resultados foram obtidos quando Acetato de Ciproterona foi usado em combinação com a orquiectomia. Um estudo revelou que mais de 1/3 dos pacientes tratados com Acetato de Ciproterona alcançou remissão completa ou parcial por 3 a 5 anos. Os estudos canadenses encontraram que a remissão completa ou parcial ainda foi evidente em 75% dos pacientes após um ano de tratamento.

A taxa de sobrevida com tratamento de cinco anos ficou entre 41 a 64%. A taxa para três anos de tratamento de pacientes em estágio D foi 27% e a taxa para tratamento de 1 a 2 anos variou de menor que 15% a maior que 80%. Estas taxas de sobrevida geralmente representaram uma melhora dos resultados além daqueles previamente obtidos com a terapia estrogênica.

Em pacientes do sexo feminino, condições androgênio-dependentes como queda de cabelo patológica no hirsutismo, alopecia androgênica e aumento da função da glândula sebácea na acne e seborreia, são influenciadas favoravelmente por deslocamento competitivo do androgênio nos órgãos-alvo. A redução da concentração de andrógeno que resultou da propriedade antigonadotrópica do acetato de ciproterona tem um efeito terapêutico adicional. Essas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapia.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Acetato de Ciproterona é um produto hormonal com efeito antiandrogênico.

Pacientes do sexo feminino com condições patológicas androgênio-dependentes, tais como, crescimento de pelo em hirsutismo, alopecia androgenética e ocorrência de acne e seborreia devido ao aumento das funções das glândulas sebáceas, são favoravelmente influenciadas pelo deslocamento competitivo de androgênios nos órgãos-alvo. A redução da concentração androgênica que resulta da atividade antigonadotrópica do Acetato de Ciproterona constitui um efeito terapêutico adicional. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapia. Durante o tratamento combinado com Diane^® 35 a função ovariana é inibida.

Em pacientes do sexo masculino, a potência e o impulso sexuais são reduzidos com o tratamento com Acetato de Ciproterona e a função das gônadas é inibida. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapia.

O Acetato de Ciproterona inibe competitivamente os efeitos dos androgênios nos órgãos-alvo androgênio-dependentes, por exemplo, protege a próstata dos efeitos de androgênios provenientes das gônadas e/ou do córtex adrenal.

O Acetato de Ciproterona tem efeito inibitório central. O efeito antigonadotrópico conduz a redução da síntese de testosterona nos testículos e, consequentemente, a redução da concentração sérica de testosterona.

O efeito antigonadotrópico do Acetato de Ciproterona é também exercido quando o mesmo está associado com agonistas GnRH. O aumento inicial de testosterona, provocado por este grupo de substâncias, é reduzido pelo Acetato de Ciproterona.

Foi observada uma tendência ocasional para aumento discreto nos níveis de prolactina, quando altas doses de Acetato de Ciproterona são administradas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, o Acetato de Ciproterona é completamente absorvido, considerando uma extensa faixa de doses.

A biodisponibilidade absoluta do Acetato de Ciproterona é quase completa (88% da dose).

Distribuição

A ingestão de 50 e 100 mg de Acetato de Ciproterona resulta, respectivamente, em níveis séricos máximos de cerca de 140 ng/mL em aproximadamente 3 horas (50 mg) e 239,2 ± 114,2 ng/mL em 2,8 ± 1,1 horas (100 mg). Posteriormente, os níveis séricos diminuem durante um período de 24 a 120 horas, com meia-vida final de 43,9 ± 12,8 horas (50 mg) e 42,8 ± 9,7 horas (100 mg). A depuração sérica total do Acetato de Ciproterona foi determinada como sendo de aproximadamente 3,5 ± 1,5 mL/min/kg (50 mg) e 3,8 ± 2,2 mL/min/kg (100 mg).

O Acetato de Ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina plasmática. Cerca de 3,5 a 4% dos níveis totais do fármaco apresentam-se na forma livre. Uma vez que a ligação a proteínas é inespecífica, as alterações nos níveis de SHBG (globulinas ligadora de hormônios sexuais) não afetam a farmacocinética do Acetato de Ciproterona.

Condições no estado de equilíbrio

Considerando a prolongada meia-vida da fase de disposição final do plasma (soro) e a ingestão diária do produto, pode-se esperar um acúmulo sérico de Acetato de Ciproterona por um fator de aproximadamente 3, durante a administração diária repetida.

Metabolismo / Biotransformação

O Acetato de Ciproterona é metabolizado em várias etapas que incluem hidroxilações e conjugações. O principal metabólito no plasma humano é o derivado 15 beta-hidroxilado.

A fase 1 do metabolismo do Acetato de Ciproterona é catalisado, principalmente, pelo citocromo P450, a enzima CYP3A4.

Eliminação

Uma parte da dose é excretada inalterada pela bile. A maior parte é excretada na forma de metabólitos pelas vias urinárias e biliares, na proporção de 3:7. A meia-vida de excreção renal e biliar é de 1,9 dias. Os metabólitos do plasma são eliminados com uma taxa similar (meia-vida de 1,7 dias).

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade sistêmica

Dados pré-clínicos não revelam risco específico para humanos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida.

Embriotoxicidade / Teratogenicidade

Investigações sobre embriotoxicidade não indicaram efeito teratogênico após tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos sexuais externos.

A administração de altas doses de Acetato de Ciproterona durante a fase de diferenciação hormônio-sensível dos órgãos genitais levou a sinais de feminização em fetos masculinos.

A observação de recém-nascidos do sexo masculino que foram expostos ao Acetato de Ciproterona no útero não apresentou qualquer sinal de feminização. Entretanto, o uso de Acetato de Ciproterona é contraindicado durante a gravidez.

Toxicidade reprodutiva

A inibição temporária da fertilidade em ratos ocasionada pela terapia oral diária com Acetato de Ciproterona não indicou que o tratamento causa dano aos espermatozoides que poderia provocar malformação ou alteração da fertilidade da prole.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Testes de genotoxicidade, reconhecidos como de primeira linha, apresentaram resultados negativos quando conduzidos com Acetato de Ciproterona. Entretanto, testes adicionais mostraram que o Acetato de Ciproterona foi capaz de produzir aductos de DNA (e aumentar a atividade de reparação do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos isolados. O nível de aducto de DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.

Esta formação de aducto de DNA ocorreu sob exposições sistêmicas e pode ser esperada nos tratamentos com a dose recomendada de Acetato de Ciproterona. As consequências in vivo do tratamento com Acetato de Ciproterona foram:

• Aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, onde enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento na frequência de mutação em ratos transgênicos carregando um gene de bactéria como alvo para mutações.

A experiência clínica e estudos epidemiológicos bem conduzidos até o momento não embasam um aumento na incidência de tumores hepáticos em homem. Investigações de tumorigenicidade do Acetato de Ciproterona em roedores também não revelaram qualquer indicação de um potencial tumorigênico específico.

Entretanto, deve-se levar em consideração que esteroides sexuais podem promover o crescimento de determinados tumores e tecidos hormônio-dependentes.

No geral, os dados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de Acetato de Ciproterona em humanos se usado de acordo com as orientações das indicações e nas doses recomendadas.

Investigações experimentais produziram efeitos semelhantes aos corticoides nas glândulas adrenais em ratos e cães após doses mais elevadas, o que pode indicar efeitos similares em humanos na maior dose utilizada (300 mg/dia).