Ação da Substância - Pletil

Resultados de Eficácia

O Tinidazol apresenta eficácia no tratamento da amebíase causada pela Entamoeba histolytica.

O Tinidazol mostrou eficácia no tratamento de 18 de 20 pacientes com abscesso amebiano no fígado que apresentaram cura sem eventos adversos sérios.

A eficácia de Tinidazol foi demonstrada em estudos randomizados controlados por placebo no tratamento das vaginoses bacterianas.

O Tinidazol mostrou eficácia no tratamento de pacientes com giardíase em estudos comparativos com placebo.

A porcentagem de cura para vaginite inespecífica e tricomoníase urogenital é de 95%, para giardíase é de 92,8%, para amebíase intestinal é de 96,5% e para abscesso hepático amebiano é de 96%.

Referências Bibliográficas

1. Scragg, J. N.; Rubidge, C. J. & Proctor, E. M. Tinidazole in treatment of acute amoebic dysentery in children. Arch Dis Childhood, v. 51 p. 385-387, 1976.
2. Abiose, P. A.; Olupitan, S. B. & Yousuf, M. Tinidazole in the treatment of amoebic liver abscess. Curr Ther Res, v. 20 p. 32-35, 1976.
3. Carmona, O.; Silva, H. & Acosta, H. Vaginitis due to Gardnerella vaginalis treatment with tinidazole. Curr Ther Res, a v. 33 p. 898-904, 1983.
4. Ekgren, J.; Norling, B. K.; & Degre, M. Comparison of tinidazole given as a single dose and on 2 consecutive days for the treatment of nonspecific bacterial vaginosis. Gynecol Obstet Invest, v. 26 p. 313-317, 1988.
5. Masry, Nae.; Farid, Z.; & Miner, F. Treatment of giardiasis with tinidazole. Am J Trop Med Hyg, v. 27, p. 201-202, 1978.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tinidazol é um derivado de 5-nitroimidazol de um composto imidazólico substituído e possui atividade antimicrobiana contra bactérias anaeróbias e protozoários. Acredita-se que o mecanismo de ação do Tinidazol contra bactérias anaeróbias e protozoários envolve a penetração do fármaco no interior da célula do microrganismo com subsequente destruição da cadeia de DNA ou inibição de sua síntese.

O Tinidazol é ativo contra protozoários e bactérias anaeróbias obrigatórias. A atividade contra protozoários inclui Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica e Giardia lamblia.

O Tinidazol é ativo contra Gardnerella vaginalis e a maioria das bactérias anaeróbias incluindo: Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. e Veillonella spp.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O Tinidazol é rápida e completamente absorvido após administração oral. A absorção sistêmica da forma farmacêutica vaginal é mínima em 10% quando comparado com a administração oral. Em estudos em voluntários sadios recebendo 2 g de Tinidazol oral, foram alcançados níveis de pico plasmático de 40-51 mcg/mL dentro de 2 horas e diminuíram para 11-19 mcg/mL em 24 horas.

Voluntários sadios que receberam 800 mg e 1600 mg de Tinidazol intravenoso durante 10-15 minutos, alcançaram concentrações de picos plasmáticos entre 14 a 21 mcg/mL para a dose de 800 mg e uma média de 32 mcg/mL para a dose de 1600 mg. Após 24 horas da infusão, níveis plasmáticos de Tinidazol diminuíram para 4 a 5 mcg/mL e 8,6 mcg/mL, respectivamente, justificando a posologia de dose única diária.

Os níveis plasmáticos diminuem lentamente e o Tinidazol pode ser detectado no plasma em concentrações de 0,5 mcg/mL 72 horas após infusão e até 1 mcg/mL 72 horas após administração oral. A meia-vida de eliminação plasmática de Tinidazol está entre 12-14 horas.

Distribuição

O Tinidazol é amplamente distribuído em todos os tecidos corporais e atravessa a barreira encefálica, obtendo concentrações clinicamente eficazes em todos os tecidos. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 50 litros. Cerca de 12% de Tinidazol plasmático está ligado a proteínas plasmáticas.

Eliminação

O Tinidazol é excretado pelo fígado e rins. Estudos em voluntários sadios demonstraram que após 5 dias, 60 a 65% de uma dose administrada é excretada pelos rins, sendo 20 a 25% da dose excretada como fármaco inalterado. Até 5% da dose administrada é excretada nas fezes.

Estudos em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 22 mL/min) indicam que não existe alteração estatisticamente significante nos parâmetros farmacocinéticos de Tinidazol nestes pacientes.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade de dose repetida

Um estudo de toxicologia de dose repetida foi realizado em cães beagle usando dosagem oral de Tinidazol a 100 mg/kg/dia, 300 mg/kg/dia e 1000 mg/kg/dia por 28 dias. No dia 18 do estudo, a dose mais elevada foi reduzida para 600 mg/kg/dia devido a sinais clínicos graves. Os dois efeitos relacionados com o composto observados nos cães tratados com Tinidazol foram aumento da atrofia do timo em ambos os sexos a médias e altas doses, e atrofia da próstata em todas as doses nos machos. Foi determinado um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) de 100 mg/kg/dia para as fêmeas. Não foi identificado NOAEL para os homens devido à atrofia mínima da próstata a 100 mg/kg/dia (aproximadamente 0,9 vezes a dose humana mais elevada com base nas comparações da AUC plasmáticas).

Mutagenicidade/carcinogenicidade

O Tinidazol mostrou alguma evidência de potencial mutagênico. Em um ensaio de mutagenicidade in vitro, o Tinidazol foi mutagênico em TA 100, teste de cepa S. typhimurium com e sem o sistema de ativação metabólica.

O Tinidazol foi negativo para mutagenicidade em um sistema de cultura de células de mamíferos utilizando células pulmonares de hamster chinês V79 (HGPRT sistema de teste) e negativo para genotoxicidade no ovário de hamster chinês (CHO) teste de troca de cromátides irmãs. O Tinidazol foi positivo para genotoxicidade in vivo no teste de micronúcleo do rato.

Os estudos de carcinogenicidade do Tinidazol em ratos, camundongos ou hamsters não foram relatados. No entanto, o metronidazol, um nitroimidazol quimicamente relacionado, tem sido relatado como carcinogênico em camundongos e ratos, mas não em hamsters. Em vários estudos, o metronidazol mostrou evidência de tumorigênese pulmonar, hepática e linfática em camundongos e tumores mamários e hepáticos em ratas.

Toxicidade reprodutiva

O Tinidazol não causou malformações em camundongos ou ratos. Um estudo de toxicidade de desenvolvimento embrionário-fetal em camundongas grávidas não indicou toxicidade embriofetal no nível de dose mais elevado de 2.500 mg/kg (aproximadamente 6 vezes a dose terapêutica humana mais elevada com base nas conversões da área de superfície corporal). Num estudo de toxicidade de desenvolvimento embrio-fetal em ratas grávidas, observou-se uma viabilidade embrio-fetal reduzida a 500 e 2000 mg/kg/dia e observou-se atraso de crescimento (redução do peso fetal e aumento das variações esqueléticas) a 500 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a dose terapêutica humana mais alta com base nas conversões da área de superfície corporal). Num estudo de toxicidade de desenvolvimento em ratas prenhes com doses de GD 1-21 as quais foram permitidas parir e criar sua prole, foi observada uma maior incidência de mortalidade fetal a 600 mg/kg; o NOAEL para toxicidade no desenvolvimento foi de 300 mg/kg.

Num estudo de fertilidade masculina em ratos tratados com Tinidazol, a fertilidade masculina foi reduzida para 600 mg/kg/dia. A degeneração dos túbulos seminíferos nos testículos nos testes com efeitos correspondentes nas medidas espermatogênicas foi observada nos níveis de dose de 300 e 600 mg/kg/dia. O NOAEL para efeitos testiculares e espermatogênicos foi de 100 mg/kg/dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose terapêutica humana mais elevada com base nas conversões da área de superfície corporal). Em outro estudo de fertilidade, observouse uma redução da fertilidade em ratos a 300 mg/kg/dia e em ratas a 150 e 300 mg/kg/dia após 20 dias de administração da dose.