Ação da Substância - Pergoveris

Resultados de Eficácia

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Em estudos clínicos, a eficácia da combinação de 75 UI de r-hLH e 150 UI de r-hFSH foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico. Pacientes com deficiência grave de FSH e LH foram definidos por níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/L e de FSH inferiores a 5 UI/L, de acordo com o dosado em laboratório central. (No entanto, deve-se considerar que existem variações entre as dosagens de LH realizadas em laboratórios diferentes).

Nesses ensaios o endpoint primário foi a taxa de desenvolvimento folicular por ciclo, que variou de 65 a 87%. O desenvolvimento folicular foi definido como sendo pelo menos um folículo maduro, produção adequada de estradiol na fase folicular e produção adequada de progesterona na fase lútea média.

Em um estudo clínico (Estudo 6253) de mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico e uma concentração endógena de LH sérico inferior a 1,2 UI/L, a dose apropriada de r-hLH foi investigada. Uma dose diária de 75 UI de r-hLH (em combinação com 150 UI de r-FSH) resultou em desenvolvimento folicular adequado, como definido acima, em 80% dos pacientes. Uma dose diária de 25 UI de r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente, pois somente 33% dos pacientes obtiveram o desenvolvimento folicular.

Consequentemente, a administração diária inferior a 75 UI de Alfafolitropina + Alfalutropina pode fornecer atividade de LH insuficiente para garantir o desenvolvimento folicular satisfatório.

A segurança e a eficácia da dose de 75 UI de r-hLH coadministrado com 150 UI de rhFSH para indução de desenvolvimento folicular e ovulação em pacientes com LH inferior a 1,2 UI/L foi confirmado no estudo 21008. Dos 24 pacientes que receberam 75 UI de r-hLH por dia, 66,7% obtiveram desenvolvimento folicular adequado, conforme acima definido, enquanto 2 dos 10 pacientes (20%) que receberam placebo obtiveram o mesmo endpoint.

No Estudo 21415, trinta e uma pacientes foram tratadas com 75 UI de r-hLH e até 225 UI de r-hFSH em um total de 54 ciclos. A taxa acumulada do desenvolvimento folicular foi de 87,1%. Durante o 1º Ciclo, 21 (67,7%) das 31 pacientes obtiveram o desenvolvimento folicular. Das 15 pacientes que continuaram em tratamento no 2º Ciclo, 12 (80,0%) obtiveram o desenvolvimento folicular, enquanto 6 ou 8 pacientes (75%) obtiveram o endpoint no 3º Ciclo.

Dezesseis de 31 pacientes (51,6%) obtiveram gravidez clínica e 14 destas gravidezes resultaram em nascimento vivo (87,5%). Assim, o estudo 21415 confirmou a eficácia da dose de 75 UI de r-hLH em mulheres inférteis com deficiência grave de LH e FSH.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Gonadotrofinas.

Código ATC: G03GA05 / G03GA07.

Farmacodinâmica

Alfafolitropina + Alfalutropina é uma preparação de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante produzida por células geneticamente modificadas de Ovário de Hamster Chinês (CHO).

Em ensaios clínicos, a eficácia da combinação da alfafolitropina e alfalutropina foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrópico.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de alfalutropina consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pelo FSH.

Em um ensaio clínico em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico e níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/L, foi determinada a dose adequada de rhLH (alfalutropina). A dose diária de 75 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de alfafolitropina (r-hFSH)) resultou em desenvolvimento folicular e produção de estrógeno adequados.

Uma dose diária de 25 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de alfafolitropina) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente. Portanto, a administração diária inferior a um frasco de Alfafolitropina + Alfalutropina poderá resultar em atividade de LH insuficiente para assegurar um desenvolvimento folicular adequado.

Farmacocinética

Alfafolitropina e alfalutropina demonstraram o mesmo perfil farmacocinético que a alfafolitropina e alfalutropina separadamente.

Alfafolitropina

Após administração intravenosa, a alfafolitropina distribui-se no fluído do espaço extracelular com uma meia-vida inicial de cerca de 2 horas e é eliminada do organismo com uma meia-vida final de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no steady-state e o clearance total são de 10 L e 0,6 L/h, respectivamente. Um oitavo da dose de alfafolitropina é excretado na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%.

Após administração repetida, a alfafolitropina triplica a acumulação, atingindo o steady-state em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, a alfafolitropina mostrou, no entanto, estimular de modo eficaz o desenvolvimento folicular e a esteroidogênese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

Alfalutropina

Após a administração intravenosa, a alfalutropina é rapidamente distribuída com uma meia-vida inicial de aproximadamente uma hora e eliminada do organismo com uma meia-vida final de cerca de 10-12 horas. O volume de distribuição em steady-state é de cerca de 10-14 L. A alfalutropina mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliado pela área sob a curva (AUC), a qual é diretamente proporcional à dose administrada.

O clearance total é de cerca de 2 L/h e menos de 5% da dose é excretada na urina. O tempo médio de permanência é de aproximadamente 5 horas.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 60%; a meia-vida final é levemente prolongada. A farmacocinética da alfalutropina, após administração única e repetida de alfalutropina, é comparável e a taxa de acumulação da alfalutropina é mínima.

Não há interação farmacocinética com a alfafolitropina quando administrada simultaneamente.