Ação da Substância - Pasurta

Resultados de Eficácia

Erenumabe foi avaliado para profilaxia de migrânea em 2 estudos pivotais em todo o espectro de migrânea episódica e crônica. Os estudos incluíram pacientes com histórico de migrânea, com ou sem aura de acordo com os critérios de diagnóstico da Classificação Internacional de Distúrbios da Cefaleia (ICHD-III)¹.

O tratamento com Erenumabe demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente importantes a partir da linha de base em comparação com o placebo para os principais resultados de eficácia².

Migrânea crônica

Estudo 1 (Estudo 20120295)

Erenumabe foi avaliado para profilaxia de migrânea crônica em um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, placebo-controlado de 12 semanas. Um total de 667 pacientes com histórico de migrânea com ou sem aura (≥ 15 dias de dor de cabeça por mês com ≥ 8 dias de migrânea por mês) foram randomizados para receber injeções subcutâneas de placebo (n = 286), Erenumabe 70mg (n=191) ou Erenumabe 140 mg (n = 190) mensalmente por 12 semanas. A randomização foi estratificada por região (América do Norte vs. outra) e a presença de uso excessivo de medicação aguda (presente em 41% do total de pacientes), excluindo pacientes com uso excessivo de opioides³. A frequência média de migrânea na linha de base foi de aproximadamente 18 dias de migrânea por mês e foi semelhante em todos os grupos de tratamento. Os pacientes foram autorizados a usar tratamentos para dor de cabeça aguda, incluindo triptanos, derivados de ergotamina e AINEs durante o estudo⁴.

Os pacientes tinham uma idade mediana de 43 anos (faixa, 18 a 66 anos), 83% eram do sexo feminino e 94% eram brancos. Os pacientes poderiam ter falhado (ou seja, sem resposta terapêutica) até 3 categorias de tratamento profilático anterior devido à falta de eficácia, enquanto não havia limite para o número de falhas anteriores para tolerabilidade insatisfatória. No geral, na população estudada, 68% falharam em 1 ou mais tratamentos profiláticos prévios por falta de eficácia ou tolerabilidade insatisfatória e 49% falharam em 2 ou mais tratamentos profiláticos prévios por falta de eficácia ou tolerabilidade insatisfatória. Além de excluir pacientes com uso excessivo de opioides, o estudo excluiu os pacientes com uso concomitante de tratamentos profiláticos de migrânea. No total, 182 (96%) pacientes no braço de Erenumabe 140mg, 184 (96%) pacientes no braço Erenumabe 70 mg e 265 (93%) pacientes no braço de placebo concluíram o estudo (avaliação completa da semana 12). Dos 23 (3,4%) pacientes que descontinuaram o tratamento, 2 pacientes no grupo tratado com Erenumabe 140 mg, nenhum paciente no grupo tratado com Erenumabe 70 mg e 2 pacientes no grupo de placebo descontinuaram devido a eventos adversos⁵.

A medida de resultado primária foi a alteração da linha de base no mês 3 nos dias de migrânea mensais. As medidas de resultado secundárias incluíram a redução de 50 a 100% nos dias de migrânea por mês a partir da linha de base (≥ 50% de respondedores), alteração em relação à linha de base nos dias de medicação específica para migrânea aguda mensal e alteração em relação à linha de base nas horas cumulativas de dores de cabeça por mês. Além das horas cumulativas de dores de cabeça por mês, o tratamento com Erenumabe demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente importantes em relação à linha de base no mês 3 em comparação com o placebo para resultados de eficácia como resumido na Figura 1 e na Tabela 1. Foi observada redução nos dias de migrânea mensais médios do placebo em uma análise mensal a partir do mês 1 e em uma análise semanal de acompanhamento, um início de efeito de Erenumabe foi observado na primeira semana de administração⁶. 

Figura 1: Alteração da linha de base em dias de migrânea mensal no Estudo 1ª

^a Médias de quadrados mínimos e intervalos de confiança de 95% são apresentados.

O valor de p para a diferença em médias de quadrados mínimos entre Erenumabe e placebo avaliado no mês 3 (medida de resultado primário) foi < 0,001 para ambos as doses de Erenumabe.

Tabela 1 – Resultados de eficácia no Estudo 1 no mês 3⁷

IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; ns = não significativo.
^a. Todos os valores de p são relatados como valores de p não ajustados e são estatisticamente significativos após o ajuste para comparações múltiplas.
^b. A alteração média de LS a partir da linha de base no mês 3, diferença de tratamento e valor de p são baseados em um modelo linear de efeitos mistos, incluindo grupo de tratamento, valor mensal de linha de base, fatores de estratificação (região [América do Norte vs. Europa] e uso excessivo de medicação [presença versus ausência]), a visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação de dadosfaltantes.
^c. A razão de probabilidades e o valor de p para ≥ 50% de respondedores no mês 3 são baseados em um teste Cochran-MantelHaenszel estratificado, após dados ausentes serem considerados como não resposta.
^d. Análise post-hoc; nenhum teste de hipótese foi realizado.
^e. As medicações específicas para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.
^f. Redução e alteração a partir da linha de base foram avaliadas nas últimas 4 semanas da fase de tratamento de 12 semanas de duplo cego.

Com base em uma análise pré-especificada, Erenumabe 70 mg e 140 mg foi eficaz em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com profilaxia de migrânea. A Tabela 2 fornece resultados do subgrupo do Estudo 1 com base em falhas profiláticas prévias devido à falta de eficácia ou intolerância, em uma análise pré-especificada⁸.

Tabela 2 – Resultados de eficácia no Estudo 1 no mês 3 em subgrupos com base em falha profilática prévia

IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; DT = diferença de tratamento; RP = Razão de Probabilidade. 
^a. DMM no início do estudo foi de aproximadamente 18 dias de migrânea por mês e semelhante nos subgrupos acima.
^b. A alteração média de LS a partir da linha de base no mês 3 e a diferença de tratamento são baseadas em um modelo linear de efeitos mistos, incluindo o grupo de tratamento, o valor de linha de base mensal, os fatores de estratificação (região [América do Norte vs. outros e uso excessivo de medicação [presença versus ausência]), visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação por dados faltantes.
^c. Respondedores são definidos como pacientes que alcançam redução de ≥ 50% no DMM.
^d. Razão de probabilidades para ≥ 50% respondedores no mês 3 é baseada em um teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel após a imputação de dados faltantes como não resposta.
^e. Os medicamentos específicos para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.

Em pacientes com uso excessivo de medicação (41% da população total no Estudo 1), a eficácia foi observada com 70 mg e 140 mg de Erenumabe comparado ao placebo para os dias de migrâneas mensais (LSM (IC de 95%) 70 mg: -3,10 (- 4,83, -1,37) 140 mg: -3,10 dias (-4,81, -1,39), 50% dos respondedores: 34,6% para 140 mg, 36,4% para 70 mg versus 17,7% para placebo) com razão de probabilidades (IC de 95%) 70 mg: 2,67 (1,36, 5,22) 140 mg: 2,51 (1,28, 4,94) e em dias de medicação específica para migrânea aguda (LSM (IC de 95%) 70 mg: -3,33 (-4,72,-1,94); 140 mg: -2,79 (-4,16, -1,42).

A melhora na capacidade funcional foi avaliada pelo Teste de Impacto de Cefaleia (HIT-6) e os questionários de Avaliação de Incapacidade por Migrânea (MIDAS). A alteração média da linha de base até o mês 3 em comparação com o placebo para as medidas de resultados relatados pelo paciente encontra-se resumida na Tabela 1. A diferença minimamente importante (DMI) estabelecida entre os grupos para a redução no índice total de HIT-6 é de 2,3.

A eficácia foi mantida durante até 1 ano na extensão aberta do Estudo 1, em que os pacientes receberam 70 mg e/ou 140 mg de Erenumabe. 74,1% dos pacientes completaram a extensão de 52 semanas. Agrupados através das duas doses, uma redução de 9,3 DMM foi observada após 52 semanas em relação à linha de base do estudo principal. 59% dos pacientes que completaram o estudo obtiveram uma resposta de 50% no último mês do estudo.⁹

Migrânea episódica

Estudo 2 (Estudo 20120296, STRIVE)

O estudo 2 foi um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, placebo-controlado, de 24 semanas que avaliou Erenumabe para profilaxia de migrânea episódica. Um total de 955 pacientes com histórico de migrânea com ou sem aura por uma duração de ≥ 12 meses e 4-14 dias de migrânea por mês foram randomizados para receber Erenumabe 70 mg (n=317), Erenumabe 140 mg (n = 319) ou placebo (n = 319) por injeção subcutânea mensalmente por 6 meses. A randomização foi estratificada por uso de medicamentos profiláticos (concomitante, uso anterior ou sem uso prévio) e região (América do Norte versus outra). A frequência média de migrânea na linha de base foi de aproximadamente 8 dias de migrânea por mês e foi semelhante em todos os grupos de tratamento. Os pacientes foram autorizados a usar tratamentos de dor de cabeça aguda, incluindo triptanos, derivados de ergotamina e AINEs durante o estudo¹⁰.

Os pacientes tinham uma idade mediana de 42 anos (faixa, 18 a 65 anos), 85% eram do sexo feminino e 89% eram brancos. Os pacientes poderiam ter apresentado falha de resposta para até 2 tratamentos profiláticos anteriores. O estudo excluiu os pacientes com uso excessivo de medicações. No total, 865 (90,6%) pacientes completaram a fase duplo-cego, incluindo 287 (90,5%) no grupo de 70 mg, 294 (92,2%) no grupo de 140 mg, 284 (89,0%) o no grupo placebo. Dos 87 pacientes (9,1%) que descontinuaram o tratamento, 7 pacientes do grupo tratado com Erenumabe 70mg, 6 pacientes do grupo tratado com Erenumabe 140 mg e 7 pacientes no grupo de placebo descontinuaram devido a eventos adversos¹¹.

A medida de resultado primária foi a alteração em relação à linha de base durante os meses 4-6 nos dias de migrânea mensais. As medidas de resultado secundárias incluíram a obtenção de uma redução de 50-100% nos dias de migrânea mensais médios a partir da linha de base (≥ 50% dos respondedores), alteração em relação à linha de base nos dias mensais médios de medicação específica para migrânea aguda e alteração em relação à linha de base nas pontuações dos 2 domínios do Diário de Impacto da Migrânea na Função Física (MPFID): comprometimento físico (PI) e impacto nas atividades diárias (EA). O Diário de Impacto da Migrânea na Função Física (MPFID) é um instrumento de resultados relatados pelo paciente que mede o impacto da migrânea no funcionamento físico. Ele contém 13 itens que avaliam o impacto da migrânea durante as 24 horas anteriores em dois conceitos de interesse de funcionamento físico: impacto nas atividades diárias (EA; 7 itens: por exemplo, dificuldade em atividades que requerem concentração), comprometimento físico (PI, 5 itens: por exemplo, dificuldade em atividades que exigem esforço físico) e um item global avaliando o impacto geral nas atividades cotidianas. Os pacientes classificam a duração do impacto ou nível de dificuldade associado à migrânea diariamente. As pontuações mensais do MPFID são calculadas em média de dias com e sem migrânea; as pontuações mais altas indicam um impacto pior nos domínios EA e PI.

O tratamento com Erenumabe demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente importantes a partir dalinha de base durante os meses 4-6 em comparação com o placebo para resultados de eficácia conforme resumido na Figura 2 e Tabela 3¹². As diferenças em relação ao placebo foram observadas já no mês 1. 

Com base em uma análise pré-especificada, Erenumabe 70mg e 140 mg foram eficazes em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com profilaxia de migrânea. A Tabela 3 fornece resultados de subgrupos do Estudo 2 com base em falha profilática prévia devido à falta de eficácia ou intolerância, em uma análise pré-especificada.

Figura 2 – Alteração da linha de base em dias de migrâneas mensais no Estudo 2^a

^a Médias de quadrados mínimos e intervalos de confiança de 95% são apresentados.

O valor de p para a diferença nas médias de quadrados mínimos entre Erenumabe e placebo avaliado como a média ao longo dos meses 4, 5 e 6 (medida de resultado primária) foi <0,001 para ambos as doses de Erenumabe.

Tabela 3 – Resultados de eficácia nos meses 4-6 no Estudo 2¹³

IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; MPFID = Diário de Impacto da Migrânea na Função Física.
^a. Todos os valores de p são relatados como valores de p não ajustados e são estatisticamente significativos após o ajuste para comparações múltiplas.
^b. A alteração média de LS a partir da linha de base nos meses 4-6, a diferença de tratamento e o valor de p são baseados em um modelo linear de efeitos mistos, incluindo grupo de tratamento, valor mensal de linha de base, fatores de estratificação (região [América do Norte vs. resto do mundo] e uso de medicação profilática prévia [virgem de tratamento, apenas uso prévio, uso concomitante]), visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação de dados faltantes.
^c. A razão de probabilidades e valor de p para ≥ 50% dos respondedores nos meses 4-6 são baseados em um teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel após a imputação de dados faltantes como não resposta.
^d. Análise post-hoc; nenhum teste de hipótese foi realizado.
^e. As medicações específicas para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.
^f. Redução da linha de base em PI, pontuação média de domínio mensal da EA> = 5.

Tabela 4 – Resultados de eficácia nos meses 4-6 em subgrupos com base profilática anterior no Estudo 2

IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; MPFID = Diário de Impacto da Migrânea na Função Física: DT = diferença de tratamento; RP =Razão de Probabilidades.
^a. DMM no início do estudo foi de aproximadamente 8 dias de migrânea por mês e semelhante nos subgrupos acima.
^b. A alteração média de LS em relação à baseline nos meses 4-6 e a diferença de tratamento são baseadas em um modelo linear de efeitos mistos incluindo grupo de tratamento, valor de linha de base, fatores de estratificação (região [América do Norte vs. resto do mundo] e uso prévio de medicação profilática [virgem de tratamento, apenas uso anterior, uso concomitante]), visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação de dados faltantes.
^c. Respondedores são definidos como pacientes que alcançam redução de ≥ 50% no DMM.
^d. Razão de probabilidades para ≥ 50% de respondedores nos meses 4-6 é baseada em um teste estratificado de Cochran-MantelHaenszel após a imputação de dados faltantes como não resposta.
^e. As medicações específicas para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.

A eficácia foi mantida até 1 ano na parte de re-randomização ativa do Estudo 2. Os pacientes foram re-randomizados na fase de tratamento ativo (FTA) para 70 mg ou 140 mg de Erenumabe. 79,8% completaram todo o estudo até 52 semanas. A redução nos dias de migrânea por mês desde o início até à semana 52 foi de -4,22 no grupo de 70 mg de FTA e -4,64 dias no grupo de 140 mg de FTA. Na semana 52, a proporção de pacientes que atingiram uma redução de 50% em DMM a partir da linha de base foi de 61,0% no grupo de 70 mg de FTA e 64,9% no grupo de 140mg.¹⁴

Referências Bibliográficas

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2. [2.5] Clinical Overview - Section 4.3. [32]
3. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295 – Section 8.1. 08-May-2017 [33]
4. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication - Study Report 20120295 – Section 9.3. Protocol 20120295 - Appendix 16.1.1 Section 6.4.[34]
5. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295: Section 9.3; Table 14-2.3 Baseline characteristics (randomization analysis set); Appendix 16.1.1, Protocol Section 6.4; Table 14-1.1 Subject disposition. [35]
6. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295 - Section 7.1, Section 7.2, Section 10.1.1. [36]
7. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295: Table 14-4.4.1.1; Table 10-5; Table 14-4.4.2.1; Table 10-7, 2.5, Clinical Overview, Section 4.3.1.2, 5.3.5.3, ISE, Table 27. [37]
8. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295: Table 10-4; Table 14-4.3.2.3; Table 14-4.8.2.2; Table 10-3; Table 14-4.3.8.1.; Table 14- 4.8.8.1. [38]
9. [5.3.5.1] Study Report 20130255. [39]
10. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296 - Section 8.1, Section 8.3, Section 9.3. [40]
11. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296: Section 16.1.1; Protocol, exclusion criteria section 4.2; Table 9-1; Table 14 1.1.[41]
12. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296 - Section 7.1, Section 7.2, Section 10.1. [42]
13. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296 - Table 10-1; Table 10-4; Table 10-5; Table 14-4.17.1; Table 10-7; Table 10-8 [43]
14. [5.3.5.1] Study Report 20130296. [44]
15. [5.3.5.1] Study Report 20120297. [45]

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: anticorpo monoclonal do receptor de peptídeo relacionado ao gene anti-Calcitonina (antiCGRPR).

Mecanismo de ação

Erenumabe é um anticorpo monoclonal antagonista humano contra o receptor de CGRP sem atividade farmacológica significativa nos receptores de adrenomedulina, calcitonina e amilina e não possui atividade agonista no receptor de CGRP.

O CGRP é um neuropeptídeo que modula a sinalização nociceptiva e um vasodilatador associado à fisiopatologia da migrânea. Em contraste com outros neuropeptídeos, os níveis de CGRP apresentaram aumento significativo durante a migrânea e voltaram ao normal com alívio da dor de cabeça. A infusão intravenosa de CGRP induz a dor de cabeça semelhante à migrânea em pacientes sugerindo que o CGRP pode desempenhar um papel causal na migrânea.

O receptor de CGRP está localizado em locais que são relevantes para a fisiopatologia da migrânea. Erenumabe compete de forma potente e específica com a ligação do CGRP e inibe sua função no receptor de CGRP.

Propriedades farmacodinâmicas

Em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (20140254) para avaliar o efeito de Erenumabe (140 mg IV, dose única) em pacientes com angina estável, Erenumabe não diminuiu a duração do exercício durante um teste de esteira comparado ao placebo e não agravou a isquemia miocárdica nesses pacientes.

Propriedades farmacocinéticas

Erenumabe exibe cinética não linear como resultado da ligação ao CGRP-R. A administração subcutânea de uma dose de 70 mg e 140 mg em voluntários saudáveis resultou em uma média C_máx (desvio padrão [DP]) de 6,1 (2,1) mcg/mL 15,8 (4,8) mcg/mL respectivamente, e média AUC última (DP) de 159 (58) dia*mcg/mL e 505 (139) dia*mcg/mL respectivamente.

Observou-se uma acumulação de menos de 2 vezes nas concentrações séricas mínimas (C_mín [SD] 5,7 [3,1] e 6,2 [2,9] mcg/mL para pacientes com migrânea episódica e crónica, respectivamente após doses de 70 mg; C_mín [DP] 12,8 [6,53] e 14,9 [6,45] mcg/mL para pacientes com migrânea episódica e crônica, respectivamente, após doses de 140 mg) administradas por via subcutânea a cada 4 semanas e as concentrações séricas mínimas se aproximaram do estado de equilíbrio em 12 semanas de administração. A meia-vida eficaz de Erenumabe é de 28 dias.

Absorção

Após uma única dose subcutânea de 70 mg ou 140 mg de Erenumabe administrada a adultos saudáveis, as concentrações séricas máximas medianas foram atingidas em aproximadamente 6 dias e a biodisponibilidade absoluta estimada foi de 82%.

Distribuição

Após uma única dose intravenosa de 140 mg, o volume de distribuição médio (DP) durante a fase terminal (Vz) foi estimado em 3,86 (0,77) L.

Metabolismo e excreção

Foram observadas duas fases de eliminação para Erenumabe. Em baixas concentrações, a eliminação ocorre predominantemente através da ligação saturável ao alvo (CGRP-R), enquanto em concentrações mais elevadas a eliminação de Erenumabe ocorre em grande parte através de uma via proteolítica não específica e não saturável.

Populações específicas

A farmacocinética do Erenumabe não foi afetada por idade, gênero, raça, subtipo de migrânea (migrânea episódica ou crônica) ou clearance de creatinina, em todas as populações aprovadas com base na análise de farmacocinética (PK) populacional.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Erenumabe. Erenumabe não é farmacologicamente ativo em roedores e apresenta atividade biológica nos macacos cynomolgus, mas essa espécie não é um modelo apropriado para avaliação do risco tumorigênico. O potencial mutagênico Erenumabe não foi avaliado; no entanto, não se espera que anticorpos monoclonais alterem o DNA ou os cromossomos.

Não houve efeitos adversos nos marcadores de substituição da fertilidade (patologia anatômica ou alterações histopatológicas em órgãos reprodutivos) no estudo de toxicologia crônica em macacos sexualmente maduros que administraram Erenumabe por via subcutânea em níveis de dose de até 150 mg/kg duas vezes por semana durante 6 meses, em exposições sistêmicas até 283 ou 123 vezes superiores à dose clínica de 70 mg ou 140 mg uma vez por mês, respectivamente, com base na AUC sérica.

Toxicologia animal

Não houve efeitos adversos em macacos que receberam doses de até 150 mg/kg SC duas vezes por semana durante até 6 meses em exposições sistêmicas até 283 ou 123 vezes superiores à dose clínica de 70 mg ou 140 mg uma vez por mês, respectivamente, com base na AUC sérica.