Ação da Substância - Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado Medquímica

Resultados de Eficácia

Comprimido

A eficácia do Pantoprazol no tratamento da doença por refluxo gastroesofágico envolvendo os diferentes graus de comprometimento do órgão foi demonstrada em diversos estudos clínicos mediante avaliação endoscópica e evolução dos sintomas durante um mesmo período de tratamento, em geral quatro e oito semanas.

Com Pantoprazol 20 mg, as porcentagens de cicatrização e alívio dos sintomas na doença por refluxo gastroesofágico de grau leve e sem erosão variaram entre 80% e 89,7% em tratamento de quatro semanas de duração quatro semanase entre 90% a 96% em tratamento de 8 semanas.

Comparativamente, os resultados com ranitidina 300 mg foram de 55% a 74,4% % em tratamento de quatro semanas e de 73% a 88,4% em tratamento de 8 semanas. As diferenças entre a eficácia dos fármacos foram estatisticamente significativas (van Zyl, 2000; Ramirez-Barba,1998; Dettmer,1998). O alívio da pirose em doença por refluxo gastroesofágico sem esofagite, ocorreu em 80% dos pacientes após duas semanas de tratamento com Pantoprazol 20mg e em 46% do grupo placebo (p<0,001) (Moola, 1999).

No tratamento da doença por refluxo gastroesofágico moderado a grave, Pantoprazol 40 mg proporcionou em quatro semanas de tratamento alívio dos sintomas significativamente mais rápido do que esomeprazol 40 mg (Scholten, 2003). Estudos comparativos com bloqueadores H2 demonstraram a superioridade de Pantoprazol 40 mg, com taxas de cicatrização que variaram de 69% a 81,9% (Pantoprazol) e 43,3% a 57% (bloqueador H2) em quatro semanas de tratamento, e de 82% a 94% (Pantoprazol) e 60% a 74% ( bloqueador H2) em oito semanas. Em ambos os períodos, as diferenças foram significativas em todos os estudos (Duvnjak, 2000; Gallo, 1998; Dammann, 1997; Koop, 1995). O alívio da pirose após duas e quatro semanas de tratamento foi de 81% e 91% nos pacientes tratados com Pantoprazol versus 55% e 58% nos pacientes tratados com ranitidina (ambos p<0,001) em uma população brasileira (Meneghelli,2000).

No tratamento de úlceras duodenais, as porcentagens de cicatrização alcançaram índices elevados, que variaram de 61% a 81% (Pantoprazol 40 mg) versus 35% a 53% (bolqueador H2) no tratamento de duas semanas e de 91% a 97% (Pantoprazol) versus 81% a 86% (bloqueador H2) no tratamento de quatro semanas (as diferenças foram significativas para ambos períodos em todos os estudos) (van Rensburg,1994; Judmaier, 1994; Dibildox, 1996; Scheirle, 1997).

Em úlceras gástricas, a terapia com Pantoprazol 40 mg proporcionou taxas de cicatrização significativamente mais elevadas (p<0,05) do que os bloqueadores H2, variando de 82% a 87% (Pantoprazol) e de 58% a 70% (bloqueador H2) no tratamento de quatro semanas e de 91% a 97% (Pantoprazol) versus 80% a 82% (bloqueador H2) no tratamento de oito semanas (Hotz, 1995; Bosseckert, 1997). Em relação ao alívio da dor, o Pantoprazol foi significativamente superior ao bloqueador H2: 81% versus 62% (Schepp,1995).

A erradicação da bactéria H. pylori com Pantoprazol associado a diferentes esquemas de antibióticos mostrou-se altamente eficaz (Bardhan, 1998; Dajani, 1998; Ellenrieder, 1998; Adamek, 1998; Luna, 1999; Dani, 2000; Castro, 2001, Cheer, 2003) apresentando índices elevados de erradicação, de até 100% PP e 92,6% ITT (Adamek, 1995).

Na dispepsia funcional, a melhora dos sintomas no grupo tratado com Pantoprazol 20 mg durante 28 dias foi de 58%, em comparação com 47% nos tratados com placebo pelo mesmo período (OR 0,646). (Rensburg, 2002). Para a profilaxia do desenvolvimento de lesões gastrintestinais devidas ao uso contínuo de anti-inflamatórios não hormonais, Pantoprazol 20 mg demonstrou ser mais eficaz e bem tolerado que misoprostol 400 μg/dia (p<0,001), com taxas de 93% e 89% (Pantoprazol) e 79% e 70 % (misoprostol) na análise ITT após três e seis meses de tratamento, respectivamente. A diferença foi significativa aos seis meses. Em relação à melhora dos sintomas, com Pantoprazol as taxas aos três e seis meses foram de 99% e com misoprostol foram de 92% (p=0,005 aos 3 meses e p=0,002 aos 6 meses) (Stupnicki, 2003).

Injetável

A eficácia de Pantoprazol 40 mg EV, no tratamento da doença por refluxo gastroesofágico foi comprovada em diversos estudos que adotaram a via endovenosa por alguns dias, seguida da via oral (Pantoprazol 40 mg) por algumas semanas (Fumagalli,1998; Plein, 2000;Wurzer, 1999). A remissão dos sintomas ocorreu em 87% a 100% dos pacientes durante a segunda semana do tratamento (Plein,2000; Wurzer,1999) e em 95% a 100% dos pacientes após quatro semanas (Fumagalli,1998). A cicatrização das lesões foi confirmada após a quarta semana por endoscopia digestiva alta em 80% a 87% dos pacientes e em 87% a 95% dos pacientes após oito semanas de tratamento (Fumagalli,1998; Plein, 2000; Wurzer,1999).

Um estudo comparando o esquema de alternância da via de administração com o esquema de administração oral (EV/Oral) demonstrou cicatrização no período de quatro a oito semanas de tratamento respectivamente em 80% e 93% do grupo EV/Oral, versus 72% e 86% do grupo oral. Esses dados demonstraram equivalência significativa entre as duas modalidades de tratamento e permitem a mudança da administração endovenosa para a oral sem alteração da dose (Plein, 2000). A avaliação da supressão da secreção ácida em pacientes com doença por refluxo gastroesofágico também demonstrou ser equivalente quando a administração oral foi substituída pela endovenosa (Metz, 2000).

No tratamento da hemorragia digestiva alta, vários estudos comprovaram a manutenção do pH intragástrico acima de 6,0 com administração de Pantoprazol endovenoso (Brunner, 1996; Jang 2006; Hung 2007). No tratamento complementar da úlcera péptica sangrante houve incidência significativamente menor de ressangramento com Pantoprazol ev em comparação com os controles (3,7% vs 16,0%, p=0,034; Hung, 2007), com o placebo (7,8% vs 19,8%, p=0,01; Zargar, 2006) e com a ranitidina (4% vs 16%, p=0,04; Hsu, 2004; Duvnjak, 2001). Os mesmos pesquisadores relataram resultados significativos com relação a menor tempo de hospitalização e necessidade de transfusões de sangue.

Na profilaxia do sangramento por úlcera de estresse relatou-se que o tratamento complementar com IBP endovenoso pode reduzir o sangramento recorrente entre 73% e 83% em comparação com administração ev de antagonista dos receptores de H2 ou de tratamento expectante (Cash, 2001). Os resultados de um estudo multicêntrico demonstraram que Pantoprazol ev 80 mg três vezes ao dia supera cimetidina na manutenção de pH>4,0 por 86% do tempo (Morris, 2000).

Pantoprazol 40 mg ev é equivalente a Pantoprazol 40 mg oral na inibição da secreção ácida avaliada por pHmetria intragástrica de 24 horas (Fuder,1998; Hartmann,1998). A média do pH por 24 h foi 3,3 e 3,1 respectivamente com administração endovenosa e oral, e a diferença correspondente foi 0,2 (IC de 90%: 0,03-0,44) (Hartmann,1998). A inibição da secreção gástrica ocorre sem desenvolvimento de tolerância (Aris,2001; Somberg,2001; Trepanier,2000).

Características Farmacológicas

Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

Pantoprazol é um inibidor da bomba de prótons, isto é, promove inibição específica e dose-dependente da enzima gástrica H⁺K⁺ATPase, responsável pela secreção de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago. Sua substância ativa é um benzimidazol substituído que, após absorção, se acumula no compartimento ácido das células parietais. É então convertido em sua forma ativa, uma sulfonamida cíclica, que se liga à H⁺K⁺ATPase (bomba protônica), causando uma potente e prolongada supressão da secreção ácida basal e estimulada. Tal como os outros inibidores da bomba de prótons e inibidores do receptor H2, Pantoprazol causa uma redução da acidez no estômago e, consequentemente, um aumento da gastrina proporcional à redução da acidez.

O aumento de gastrina é reversível. Pantoprazol não atua nos receptores de histamina, de acetilcolina ou de gastrina, mas na etapa final da secreção ácida, independentemente do seu estímulo. A organoespecificidade e a seletividade de Pantoprazol decorrem do fato de somente exercer plenamente sua ação em meio ácido (pH<3), mantendo-se praticamente inativo em valores de pH mais elevados. Consequentemente, seus completos efeitos farmacológicos e terapêuticos somente podem ser alcançados nas células parietais secretoras de ácido (Fitton A., Wiseman L., Drugs 1996). Por meio de um mecanismo de "feedback", esse efeito diminui à medida que a secreção ácida é inibida. O efeito é o mesmo se a substância ativa for administrada por via intravenosa ou por via oral. O início de sua ação se dá logo após a administração da primeira dose e o efeito máximo é cumulativo, ocorrendo dentro de três dias. A produção ácida total é restabelecida três dias após a interrupção da medicação.

Propriedades farmacocinéticas

Depois da dissolução do comprimido revestido de liberação retardada no intestino, Pantoprazol é absorvido rápida e completamente e a concentração plasmática máxima é alcançada mesmo após uma administração única de 40 mg. A farmacocinética não varia após administração única ou repetida. Na faixa de dosagem de 10 a 80 mg, as cinéticas plasmáticas de Pantoprazol são virtualmente lineares após ambas as administrações, oral e intravenosa. A ligação de Pantoprazol às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98%. A substância é quase exclusivamente metabolizada no fígado. A excreção renal representa a principal via de eliminação (cerca de 80%) dos metabólitos de Pantoprazol; o restante é excretado com as fezes. Nenhum dos metabólitos é considerado biologicamente ativo. O principal metabólito presente tanto na urina quanto no plasma é o desmetilPantoprazol, conjugado com sulfato. A meia-vida do principal metabólito (cerca de 1,5 h) não é muito maior do que a do próprio Pantoprazol.

Biodisponibilidade:

Aproximadamente 2,0 - 2,5 h após a administração são alcançadas concentrações plasmáticas máximas em torno de 2 – 3 µg/ml, sendo que estes valores permanecem constantes após administrações múltiplas. O volume de distribuição situa-se em torno de 0,15 l/kg e a taxa de depuração é de aproximadamente 0,1 l/h.kg. A meia-vida de eliminação é de 1 h. Houve poucos casos de indivíduos com taxa de eliminação diminuída. Em função da ativação específica de Pantoprazol nas células parietais, a sua meia-vida de eliminação não está relacionada com ação mais prolongada (inibição da secreção ácida). A biodisponibilidade absoluta é de 77%.

A ingestão concomitante de alimentos não teve nenhuma influência sobre a ASC (área sob a curva) do Pantoprazol, ou sobre a C_max (concentração plasmática máxima), e portanto, sobre a biodisponibilidade do Pantoprazol. Somente a variabilidade do tempo (lag-time) será aumentada pela ingestão concomitante de alimentos (Huber, 1996).

Características em pacientes especiais:

Quando o Pantoprazol é administrado a pacientes com função renal reduzida (por exemplo, pacientes em diálise), não se requer nenhum ajuste de dose. Assim como em indivíduos sadios, a meia-vida do Pantoprazol é curta. Somente pequenas quantidades de Pantoprazol são dialisáveis. Embora a meia-vida do principal metabólito aumente moderadamente para 2-3 h, a excreção é ainda rápida e portanto não ocorre acúmulo. Ainda que em pacientes com cirrose hepática (classes A e B de acordo com a classificação de Child) os valores de meia-vida aumentem para 7 a 9 h e os valores da ASC aumentem por um fator de 5-7, a concentração plasmática máxima aumenta apenas levemente, por um fator de 1,5, comparando-se à de indivíduos sãos. Em voluntários idosos, a ASC e a C_máx (concentração máxima) aumentam discretamente em comparação com as de indivíduos jovens, porém estes aumentos não são clinicamente significativos.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenese, mutagênese, diminuição da fertilidade:

Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Nos estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos observaram-se neoplasias neuroendócrinas. Além disso, foram encontrados papilomas de células escamosas no estômago (forestomach) do rato. O mecanismo que leva à formação de carcinoides gástricos por benzimidazois substituídos foi cuidadosamente investigado e pode-se concluir que se trata de uma reação secundária aos níveis séricos de gastrina massivamente elevados que ocorrem em ratos durante o tratamento crônico com dose elevada. Nos estudos com roedores, de dois anos, foi observado um aumento do número de tumores hepáticos em ratos e camundongos fêmeas e foi interpretado como sendo devido à alta taxa de metabolização do Pantoprazol no fígado.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal:

Foi observado um ligeiro aumento das alterações neoplásicas da tireoide no grupo de ratos que receberam a dose mais elevada (200 mg/kg). A ocorrência destas neoplasias está associada com as alterações induzidas pelo Pantoprazol na metabolização da tiroxina no fígado de rato. Como a dose terapêutica para o homem é baixa, não são esperados efeitos adversos para a tireoide.

Em estudos de reprodução em animais, os sinais de toxicidade fetal leve foram observados em doses acima de 3 mg/kg.

As investigações não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou efeitos teratogênicos.

A passagem para a placenta foi investigada em ratos e observou-se seu aumento com o avanço da gestação. Como resultado, a concentração de Pantoprazol no feto é aumentada pouco antes do nascimento.

Injetável

Propriedades farmacodinâmicas

Pantoprazol é um benzimidazol substituído que inibe a secreção de ácido clorídrico no estômago por meios de uma ação específica sobre a bomba de prótons das células parietais gástricas. Pantoprazol é convertido em sua forma ativa somente no meio ácido das células parietais, onde inibe a enzima H⁺K⁺ATPase, o estágio final da produção de ácido clorídrico no estômago, o que lhe confere seletividade e organoespecificidade. A inibição depende da dose e afeta tanto a secreção ácida basal como a estimulada.

Assim como outros inibidores da bomba de prótons e outros bloqueadores dos receptores H2, o tratamento com Pantoprazol causa redução da acidez gástrica e, consequentemente, aumento da gastrina sérica, que, porém, é moderado e proporcional à redução da acidez. O aumento de gastrina é reversível. Uma vez que Pantoprazol se liga diretamente à enzima H⁺K⁺ATPase, é capaz de afetar a secreção ácida independentemente do estímulo causado por outras substâncias (acetilcolina, histamina, gastrina). O efeito é o mesmo se a substância ativa for administrada por via oral ou endovenosa.

O início da ação antisecretória ocorre 15 a 30 minutos após a administração endovenosa.

Propriedades farmacocinéticas

O volume de distribuição situa-se em torno de 0,15 l/kg e o "clearance" gira em torno de 0,1 l/h. kg. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 1 h. Há um pequeno número de indivíduos com eliminação lenta. Em função da ativação específica do Pantoprazol dentro das células parietais, sua curta meia-vida plasmática não corresponde à duração prolongada de seu efeito farmacológico (inibição da secreção ácida).

Sua farmacocinética não varia após administração única ou repetida. Na faixa de dosagem de 10 a 80 mg, a cinética plasmática do Pantoprazol tende a ser linear, tanto após administração oral como endovenosa.

A taxa de ligação à proteína plasmática é de aproximadamente 98%. A substância é quase exclusivamente metabolizada no fígado. A eliminação renal representa a principal via de excreção (cerca de 80%) dos metabólitos do Pantoprazol, sendo o restante excretado com as fezes. Nenhum dos metabólitos é considerado biologicamente ativo. Seu principal metabólito, tanto no plasma como na urina, é o desmetilpantoprazol, que é conjugado com um sulfato. A meia-vida do principal metabólito é de aproximadamente1,5 h, não sendo, portanto, muito maior do que a do próprio Pantoprazol.

Características em pacientes especiais:

Não é necessária nenhuma redução posológica quando Pantoprazol é administrado a pacientes com função renal comprometida (inclusive pacientes em diálise). Assim como para os indivíduos sãos, a meia-vida do Pantoprazol é curta.

Somente pequenas quantidades de Pantoprazol são dialisáveis. Embora a meia-vida de seu principal metabólito sofra um aumento moderado para duas a três horas em pacientes com função renal comprometida, sua excreção é ainda rápida e portanto, não ocorre acúmulo.

Embora em pacientes com cirrose hepática (classes A e B de acordo com a classificação de Child), se tenha constatado um aumento da meia-vida para valores entre sete e nove horas, e os valores da ASC (área sob a curva) tenham aumentado de cinco a sete vezes, a concentração plasmática máxima aumenta apenas discretamente (1,5 vezes) em relação aos indivíduos saudáveis.

Em voluntários idosos, a ASC e a C_máx (concentração máxima) aumentam discretamente em relação a indivíduos jovens, mas estes aumentos não são clinicamente significativos.

Dados de segurança pré-clinicos

Carcinogenese, mutagênese, diminuição da fertilidade:

Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Nos estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos observaram-se neoplasias neuroendócrinas. Além disso, foram encontrados papilomas de células escamosas no estômago (forestomach) do rato. O mecanismo que leva à formação de carcinoides gástricos por benzimidazois substituídos foi cuidadosamente investigado e pode-se concluir que se trata de uma reação secundária aos níveis séricos de gastrina massivamente elevados que ocorrem em ratos durante o tratamento crônico com dose elevada. Nos estudos com roedores, de dois anos, foi observado um aumento do número de tumores hepáticos em ratos e camundongos fêmeas e foi interpretado como sendo devido à alta taxa de metabolização do Pantoprazol no fígado.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal:

Foi observado um ligeiro aumento das alterações neoplásicas da tireoide no grupo de ratos que receberam a dose mais elevada (200 mg/kg). A ocorrência destas neoplasias está associada com as alterações induzidas pelo Pantoprazol na metabolização da tiroxina no fígado de rato. Como a dose terapêutica para o homem é baixa, não são esperados efeitos adversos para a tireoide.

Em estudos de reprodução em animais, os sinais de toxicidade fetal leve foram observados em doses acima de 3 mg/kg. As investigações não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou efeitos teratogênicos.

A passagem para a placenta foi investigada em ratos e observou-se que ocorre um aumento dessa com o avanço da gestação. Como resultado, a concentração de pantoprazol no feto é aumentada pouco antes do nascimento.