Bula Original VEPESID - INJETAVEL

           VEPESID 100 mg injetável
etoposido

Apresentação de Vepesid - Injetavel

USO ADULTO

USO INTRAVENOSO

Composição de Vepesid - Injetavel

- INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Por este produto ser de USO RESTRITO A HOSPITAIS ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e por ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico, conforme necessário.

Cuidados de armazenamento. Conservar o produto em temperatura entre 15ºC e 25ºC.

Prazo de validade. vide cartucho. Este medicamento não deve ser utilizado se o seu prazo de validade estiver vencido.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Descrição de Vepesid - Injetavel

Farmacologia de Vepesid - Injetavel

Farmacocinética

Na administração intravenosa, as áreas sob as curvas de concentração plasmática versus tempo (AUC) e os valores máximos de concentração plasmática (Cmáx) aumentam linearmente com a dose. O etoposido não se acumula no plasma após administração diária de 100 mg/m por 4 a 6 dias.  O etoposido atravessa pouco para o líquido cérebro-espinal. As concentrações de etoposido são maiores em pulmões normais do que em metástases pulmonares e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio. In vitro, o etoposido liga-se fortemente (97%) às proteínas do plasma humano. Uma relação inversa entre os níveis de albumina no plasma e o clearance renal do etoposido é encontrada em crianças. Num estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos sobre a ligação in vitro do etoposido C a proteínas séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e o ácido acetilsalicílico deslocam o etoposido ligado às proteínas em concentrações terapêuticas in vivo. A taxa de ligação do etoposido relaciona-se diretamente à albumina sérica em pacientes com câncer e voluntários normais. A fração não-ligada do etoposido relaciona-se significativamente com a bilirrubina em pacientes com câncer. Parece haver significativa relação inversa entre a concentração de albumina sérica e a fração de etoposido livre (vide PRECAUÇÕES). Após a administração venosa de etoposido C (100- 124 mg/m),  a média da recuperação da radioatividade na urina foi de 56% da dose a 120 horas, 45% da qual foi excretada como etoposido. A recuperação fecal da radioatividade foi de 44% da dose a 120 horas. Em crianças, aproximadamente 55% da dose é excretada na urina como etoposido em 24 horas. O etoposido é eliminado por processo renal e não-renal, isto é, por metabolismo e excreção biliar. O efeito de doenças renais sobre o clearance plasmático do etoposido é desconhecido em crianças.
A excreção biliar da droga inalterada e/ou de seus metabólitos é uma importante via de eliminação do etoposido, sendo a recuperação fecal do etoposido de 44% da dose intravenosa.
Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposido está relacionado ao clearance de creatinina, à baixa concentração de albumina sérica e ao clearance não-renal. Em pacientes adultos com câncer, com disfunção hepática, o clearance corpóreo total do etoposido não está reduzido. Pacientes com função renal prejudicada recebendo etoposido exibiram clearance corpóreo total reduzido, AUC aumentada e volume de distribuição menor (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A terapia com cisplatina concomitante é associada a um reduzido clearance corpóreo total de etoposido.
Em crianças, os níveis séricos elevados da transaminase glutamicopirúvica estão associados com clearance corpóreo total reduzido da droga. O uso anterior de cisplatina também pode resultar em diminuição do clearance corpóreo total do etoposido em crianças

- INDICAÇÕES

Tumores testiculares
Em esquemas quimioterápicos combinados de primeira linha, com procedimentos cirúrgicos e/ou radioterápicos apropriados.

Tumores testiculares refratários
Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados, em pacientes com tumores testiculares refratários que já tenham sofrido cirurgia adequada, tratamento quimioterápico e radioterápico.

Tumores anaplásicos de pequenas células de pulmão
Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados em pacientes com tumores anaplásicos de pequenas células de pulmão. (Evidências preliminares demonstram que VEPESID pode ser eficaz também em outros tipos de células de carcinoma de pulmão.)

Doença de Hodgkin

Linfomas malignos (não Hodgkin)
Especialmente da variedade histiocítica.

Leucemia aguda não-linfocítica

- CONTRA-INDICAÇÕES

VEPESID® É CONTRA-INDICADO A PACIENTES QUE DEMONSTRARAM HIPERSENSIBILIDADE ANTERIOR AO ETOPOSIDO OU A QUALQUER OUTRO COMPONENTE DA FORMULAÇÃO.

- ADVERTÊNCIAS

VEPESID® (ETOPOSIDO) DEVE SER ADMINISTRADO SOB A SUPERVISÃO DE MÉDICOS ESPECIALISTAS EM AGENTES QUIMIOTERÁPICOS. PODE HAVER OCORRÊNCIA DE MIELODEPRESSÃO GRAVE COM INFECÇÕES RESULTANTES E HEMORRAGIAS.
MIELODEPRESSÃO FATAL FOI OBSERVADA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE ETOPOSIDO. OS PACIENTES QUE ESTÃO SENDO TRATADOS COM VEPESID® DEVEM SER CUIDADOSA E FREQÜENTEMENTE OBSERVADOS DURANTE E APÓS A TERAPIA. A TOXICIDADE MAIS SIGNIFICATIVA ASSOCIADA À TERAPIA COM VEPESID® É A DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA DOSE-LIMITANTE. OS SEGUINTES EXAMES DEVERÃO SER FEITOS NO INÍCIO DA TERAPIA E ANTES DE CADA DOSE SUBSEQÜENTE DE VEPESID®: CONTAGEM DE PLAQUETAS, HEMOGLOBINA, CONTAGEM E DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS. NA OCORRÊNCIA DE UMA CONTAGEM DE PLAQUETAS MENOR QUE 50.000/mm

Gravidez

VEPESID® PODE CAUSAR DANO FETAL QUANDO ADMINISTRADO A MULHERES GRÁVIDAS. VEPESID® DEMONSTROU SER TERATOGÊNICO EM CAMUNDONGOS E RATOS, ENTRETANTO, NÃO EXISTEM ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS EM MULHERES GRÁVIDAS. SE A DROGA FOR USADA DURANTE A GRAVIDEZ OU SE A PACIENTE ENGRAVIDAR DURANTE A TERAPIA, ELA DEVERÁ SER ADVERTIDA DO RISCO POTENCIAL SOBRE O FETO. AS MULHERES COM POTENCIAL DE  ENGRAVIDAR DEVEM SER ACONSELHADAS A NÃO FAZÊ-LO.

Precauções de Vepesid - Injetavel

O MÉDICO DEVE AVALIAR O BENEFÍCIO DA DROGA PONDERANDO O RISCO DE REAÇÕES ADVERSAS. A MAIORIA DELAS É REVERSÍVEL SE DETECTADA NO INÍCIO DA OCORRÊNCIA.SE OCORREREM REAÇÕES GRAVES, A DROGA DEVERÁ TER A SUA DOSE REDUZIDA OU SUSPENSA. O RESTABELECIMENTO DA TERAPIA COM VEPESID® DEVERÁ SER EFETUADO COM CAUTELA E CONSIDERANDO-SE A NECESSIDADE DA DROGA COM ATENÇÃO À POSSÍVEL RECORRÊNCIA DA TOXICIDADE. PACIENTES COM BAIXO NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA PODEM APRESENTAR RISCO MAIOR PARA TOXICIDADES ASSOCIADOS AO ETOPOSIDO.

Carcinogênese

OS TESTES DE CARCINOGENICIDADE COM VEPESID® NÃO FORAM CONDUZIDOS EM ANIMAIS DE LABORATÓRIO. DADO SEU MECANISMO DE AÇÃO, PODE SER CONSIDERADO COMO UM POSSÍVEL CARCINÓGENO EM SERES HUMANOS. LEUCEMIA AGUDA, QUE PODE OCORRER COM OU SEM FASE PRÉ-LEUCÊMICA, TEM SIDO RARAMENTE RELATADA EM PACIENTES TRATADOS COM VEPESID® EM ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS.

Uso na lactação

NÃO SE SABE SE ESTA DROGA É EXCRETADA NO LEITE MATERNO; NO ENTANTO, COMO MUITAS DROGAS SÃO EXCRETADAS NO LEITE HUMANO E PELO POTENCIAL DE  VEPESID® EM PROVOCAR GRAVES REAÇÕES ADVERSAS EM LACTENTES, DEVE-SE OPTAR POR INTERROMPER A AMAMENTAÇÃO OU DESCONTINUAR A DROGA, LEVANDO-SE EM CONTA A IMPORTÂNCIA DA DROGA PARA A MÃE.

Uso pediátrico

SEGURANÇA E EFICÁCIA EM PACIENTES PEDIÁTRICOS NÃO FORAM SISTEMATICAMENTE ESTUDADAS.

VEPESID® INJETÁVEL CONTÉM POLISSORBATO 80. EM CRIANÇAS PREMATURAS, UMA SÍNDROME  COM RISCO DE VIDA CONSISTINDO DE INSUFICIÊNCIA RENAL E HEPÁTICA, DETERIORAÇÃO DOS PULMÕES, TROMBOCITOPENIA E ASCITE TEM SIDO ASSOCIADA A UM PRODUTO DE VITAMINA E INJETÁVEL CONTENDO POLISSORBATO 80.

Interações medicamentosas

ALTAS DOSES DE CICLOSPORINA, RESULTANDO EM CONCENTRAÇÕES PRÓXIMAS A 2.000 ng/ml ADMINISTRADAS COM ETOPOSIDO ORAL LEVARAM A UM ACRÉSCIMO DE 80% NA EXPOSIÇÃO DO ETOPOSIDO (AUC), COM UM DECRÉSCIMO DE 38% NO CLEARANCE CORPÓREO TOTAL DO ETOPOSIDO COMPARADO AO ETOPOSIDO ISOLADO.

Eventos Adversos de Vepesid - Injetavel

Toxicidade hematológica

MIELODEPRESSÃO FATAL FOI RELATADA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE ETOPOSIDO (veja ADVERTÊNCIAS).
MIELODEPRESSÃO É A REAÇÃO DOSE-LIMITANTE MAIS FREQUENTE, COM OS NADIRES DE GRANULÓCITOS  OCORRENDO DO 7

Toxicidade gastrintestinal

NÁUSEAS E VÔMITOS SÃO AS TOXICIDADES GASTRINTESTINAIS MAIS IMPORTANTES. FORAM OBSERVADOS EM 31% A 43% DOS PACIENTES TRATADOS COM VEPESID® INTRAVENOSO. NÁUSEAS E VÔMITOS PODEM SER NORMALMENTE CONTROLADOS COM TERAPIA ANTIEMÉTICA. ANOREXIA FOI OBSERVADA EM 10% A 13% DOS PACIENTES, E ESTOMATITES EM 1% A 6% DOS PACIENTES QUE RECEBERAM VEPESID® POR VIA INTRAVENOSA. MUCOSITE/ESOFAGITE, DE LEVES A GRAVES, PODEM OCORRER. OCORREU DIARRÉIA EM 1% A 13% DESTES PACIENTES.

Alopecia

ALOPECIA REVERSÍVEL, ÀS VEZES PROGREDINDO ATÉ A CALVÍCIE TOTAL, OCORREU EM ATÉ 66% DOS PACIENTES.

Hipotensão

HIPOTENSÃO PASSAGEIRA APÓS ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA RÁPIDA FOI RELATADA EM 1% - 2% DOS PACIENTES E ESTA REAÇÃO NÃO FOI ASSOCIADA À TOXICIDADE CARDÍACA OU A ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS. PARA EVITAR ESTA OCORRÊNCIA, RECOMENDA-SE QUE VEPESID® injetável SEJA ADMINISTRADO POR INFUSÃO INTRAVENOSA LENTA DURANTE UM PERÍODO DE 30 A 60 MINUTOS. HIPOTENSÃO NORMALMENTE RESPONDE À INTERRUPÇÃO DA INFUSÃO DE ETOPOSIDO E/OU OUTRA TERAPIA APROPRIADA. QUANDO DO REINÍCIO DA INFUSÃO, A ADMINISTRAÇÃO DEVERÁ SER MAIS LENTA.
NÃO SE OBSERVOU NENHUM CASO DE HIPOTENSÃO TARDIA.

Reações alérgicas

REAÇÕES DE TIPO ANAFILÁTICAS CARACTERIZADAS POR CALAFRIOS, FEBRE, TAQUICARDIA, BRONCOESPASMO, DISPNÉIA E HIPOTENSÃO, TÊM TAMBÉM OCORRIDO EM 0,7% A 2% DOS PACIENTES, DURANTE OU IMEDIATAMENTE APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE VEPESID®. REGISTRARAM-SE ÍNIDICES MAIS ALTOS DE CHOQUE ANAFILÁTICO EM CRIANÇAS QUE RECEBERAM INFUSÕES COM CONCENTRAÇÕES MAIS ALTAS DO QUE AS RECOMENDADAS. A INFLUÊNCIA QUE A CONCENTRAÇÃO OU VELOCIDADE DE INFUSÃO EXERCE NO DESENVOLVIMENTO DE REAÇÕES ANAFILÁTICAS É INCERTA.
ESTAS REAÇÕES TÊM, NORMALMENTE, RESPONDIDO PRONTAMENTE À SUSPENSÃO DA INFUSÃO DE VEPESID® E À ADMINISTRAÇÃO DE AGENTES PRESSORES, CORTICOSTERÓIDES, ANTI-HISTAMÍNICOS OU EXPANSORES DE VOLUME,CONFORME NECESSÁRIO. OBSERVARAM-SE REAÇÕES AGUDAS FATAIS ASSOCIADAS COM BRONCOESPASMO. HIPERTENSÃO E/OU RUBOR FACIAL E/OU VERTIGEM TAMBÉM TÊM SIDO RELATADOS. A PRESSÃO ARTERIAL GERALMENTE SE NORMALIZA DENTRO DE POUCAS HORAS APÓS O TÉRMINO DA INFUSÃO. REAÇÕES DE TIPO ANAFILÁTICAS PODEM OCORRER COM A DOSE INICIAL DE VEPESID®. TEM SIDO DESCRITO APNÉIA, COM RETOMADA ESPONTÂNEA DA RESPIRAÇÃO APÓS A INTERRUPÇÃO DA INFUSÃO.

Neuropatia

FOI RELATADA NEUROPATIA PERIFÉRICA EM 0,7% DOS PACIENTES.

Outras toxicidades

OS SEGUINTES EVENTOS ADVERSOS TÊM SIDO RARAMENTE REGISTRADOS: PNEUMONIA INTERSTICIAL/FIBROSE PULMONAR, TONTURA (OCASIONALMENTE RELACIONADA A REAÇÕES ALÉRGICAS), TOXICIDADE DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SONOLÊNCIA E FADIGA), HEPATOTOXICIDADE, PERSISTÊNCIA DE SABOR, FEBRE, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON, NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA (UM CASO FATAL FOI RELATADO), ERUPÇÕES, PIGMENTAÇÃO, PRURIDO, URTICÁRIA, DERMATITE SEMELHANTE À CAUSADA POR RADIAÇÕES, DOR ABDOMINAL, CONSTIPAÇÃO, DISFAGIA, ASTENIA, INDISPOSIÇÃO, CEGUEIRA CORTICAL TEMPORÁRIA E NEURITE ÓPTICA.
OCASIONALMENTE APÓS EXTRAVASAMENTO, TEM OCORRIDO IRRITAÇÃO E INFLAMAÇÃO DO TECIDO MOLE; ULCERAÇÃO GERALMENTE NÃO SE TEM OBSERVADO.

Posologia e Administração de Vepesid - Injetavel

VEPESID® é administrado por infusão intravenosa lenta.

A dose habitual de VEPESID® injetável é de 50 a 100 mg/m

Insuficiência renal

Em pacientes com função renal prejudicada, a seguinte modificação da dose inicial deve ser considerada, baseada na medida do clearance de creatinina:

 Medida do Clearance de Creatinina    Dose de Etoposido> 50 ml/ min    100% da dose
15 - 50 ml/min    75% da dose
           
As doses subseqüentes devem ser baseadas na tolerância do paciente e nos efeitos clínicos. Não há dados disponíveis em pacientes com clearance de creatinina < 15 ml/min, e redução adicional da dose deve ser considerada nesses pacientes.

Precauções na administração

Têm-se observado após administração intravenosa rápida; assim, recomenda-se que a solução de VEPESID seja administrada durante um período de 30 a 60 minutos. Períodos de infusão mais longos podem ser necessários de acordo com a tolerância do paciente. VEPESID® NÃO DEVE SER ADMINISTRADO POR INFUSÃO INTRAVENOSA RÁPIDA.
Como com demais compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter o cuidado na manipulação e no preparo da solução de VEPESID. Podem ocorrer reações cutâneas associadas com a exposição acidental ao produto. Recomenda-se o uso de luvas. Se houver o contato de  VEPESID® com a pele ou mucosa, lavar imediatamente as partes afetadas com sabão e água.

Preparação para administração intravenosa

VEPESID® injetável deve ser diluído, antes do uso, com solução glicosada a 5% ou solução fisiológica a 0,9% para obtenção de uma concentração final de 0,2 ou 0,4 mg/ml. SOLUÇÕES MAIS CONCENTRADAS DEMONSTRAM A FORMAÇÃO DE CRISTAIS SOB AGITAÇÃO OU POR SEDIMENTAÇÃO NUM PERÍODO DE 5 MINUTOS E NÃO DEVEM SER ADMINISTRADAS INTRAVENOSAMENTE. VEPESID® diluído a 0,4 mg/ml e administrado através de um tubo conectado a uma bomba com mecanismo peristáltico pode precipitar a solução no tubo.

Superdose de Vepesid - Injetavel

DOSES TOTAIS DE 2,4 g/m

Estabilidade de Vepesid - Injetavel

Quando ampolas ou frascos-ampolas fechadas de VEPESID® injetável são armazenadas em temperatura ambiente (entre 15ºC-25ºC), o produto permanece estável até a data de validade indicada na embalagem externa. A solução diluída, como recomendada, às concentrações de 0,2 ou 0,4 mg/ml são física e quimicamente estáveis por 96 e 24 horas, respectivamente, quando armazenadas em recipientes de vidro ou plástico à temperatura ambiente (25ºC) sob iluminação fluorescente em ambiente normal. Note que, para soluções mantidas em temperatura ambiente, deve-se levar em consideração não somente a estabilidade física, mas também a esterilidade. As soluções de VEPESID® devem ser preparadas asseticamente.

Referências de Vepesid - Injetavel

             1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health: Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, 1983, NIH Publication No. 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.
           
            2. AMA Council on Scientific Affairs: Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics. JAMA, 253:1590-1592,1985.
           
            3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure: Recommendations for Handling Cytotoxic Agents, 1987. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 0215.
           
            4. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents. Med J Aust, 1:426-428,1983.
           
            5. Jones, R.B. Frank, R. Mass, T. Safe Handling of Chemotherapeutic Agents: A Report from the Mount Sinai Medical Center.CA - A Cancer Journal for Clinicians 33:258-263,1983.
           
            6. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am J Hosp Pharm,47:1033-1049,1990.
           
            7. OSHA Work-Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs. Am J Hosp Pharm. 43:1193-1204,1980.
           

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

*AMPOLA
**FRASCO-AMPOLA