UTORAL
Fluorouracila
Solução Injetável - i.v.
Forma Farmacêutica e Apresentações de Utoral
Utoral apresenta-se sob a forma de solução injetável, para uso intravenoso, acondicionado em ampolas de 5mL, contendo 250mg de Fluorouracila (50mg/mL), e em frascos-ampolas de 10mL, contendo 500mg de Fluorouracila (50mg/mL). Caixas contendo 5 frascos-ampolas de 10mL e 10 ampolas de 5mL.USO ADULTO
Composição de Utoral
Cada mL da solução contém:
Fluorouracila ....................50mg
Trometamina ....................84mg
Hidróxido de Sódio ....................q.s.
Água para Injeções ....................q.s.p. 1mL
- INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 30 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.
Caso algum precipitado se forme devido ao armazenamento em baixas temperaturas, pode-se aquecer cuidadosamente as ampolas ou frascos-ampolas até 60 ºC, agitando-as em seguida.
Este medicamento destina-se a uma única dose. Qualquer material utilizado e/ou porções da solução não utilizadas devem ser descartados de forma segura.
O prazo de validade de Utoral é de 24 meses, a contar da sua de data de fabricação, nas condições acima citadas (vide rótulos e cartuchos). Após a abertura do frasco-ampola ou da ampola, a solução de Utoral deve ser usada imediatamente.
" NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
" TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Utoral não deve ser usado durante a gravidez e lactação.
" NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE"
Utoral é para uso exclusivamente intravenoso.
Informações Técnicas de Utoral
Modo de Ação:Fluorouracila, um análogo da pirimidina, é um agente antineoplásico, que atua como um antimetabólito para uracila. Após a conversão intracelular para ativação do desoxinucleotídeo, este interfere com a síntese do DNA, pelo bloqueio da conversão do ácido desoxiridílico para ácido timidílico, através da enzima celular timidilato sintetase. Pode também interferir com a síntese de RNA, substituindo a uracila por 5-Fluorouracila (5-FU), o que gera um RNA estruturalmente defeituoso. Além disso, possui propriedades imunossupressoras.Farmacocinética de Utoral
Pela administração intravenosa de Fluorouracila, detecta-se a droga não intacta no plasma após 3 horas.Fluorouracila é distribuída nos tumores, mucosa intestinal, medula óssea, fígado e outros tecidos.
Estudos de distribuição em seres humanos e animais têm mostrado, usualmente, concentrações da droga ou de seus metabólitos superiores no tumor do que nos arredores deste tecido, ou no tecido sadio. É também mostrado que há uma longa persistência de Fluorouracila em alguns tumores, mais do que nos tecidos normais do hospedeiro, talvez justificado pela diminuição do catabolismo da uracila. A partir destas informações, têm-se sugerido que Fluorouracila pode ter alguma especificidade contra alguns tumores em comparação com tecidos normais.
Apesar de sua baixa lipossolubilidade, a droga atravessa prontamente a barreira hemato-encefálica e distribui-se no líquido cerebrospinal e tecido cerebral.
Fluorouracila atravessa a placenta em ratos. Não é conhecido se Fluorouracila é distribuída no leite materno.
Após administração intravenosa, a meia-vida de eliminação de Fluorouracila no plasma é de 16 minutos (limite: de 8 a 20 minutos), sendo dose-dependente.
Uma pequena porção de Fluorouracila é metabolizada nos tecidos em 5-fluoro-2- desoxiuridina e, então, para 5-fluoro-2-desoxiuridina-5-monofosfato, o metabólito ativo da droga. A maior porção de Fluorouracila é degradada no fígado.
Os metabólitos são excretados pela via respiratória como CO2 e na urina na formas de uréia, a-fluoro-b-alanina, ácido a-fluoro-b-guanidorpropiônico e ácido a-fluoro-b-ureidopropiônico. De uma dose única de Fluorouracila, administrada por via intravenosa, aproximadamente 15‰ da dose é excretada na urina, como droga inalterada, num prazo de 6 horas; sendo que mais de 90‰ desta é excretada na primeira hora.
Raras vezes, inesperadamente, muitas reações adversas, tais como, estomatites, diarréia, neutropenia e neurotoxicidade, associadas à Fluorouracila, têm sido atribuídas à deficiência da atividade da dipirimidina desidrogenase.
Indicações de Utoral
Utoral é um efetivo agente antineoplásico no tratamento paliativo de carcinoma de cólon, reto e mama, além de várias outras neoplasias, especialmente as do trato gastrintestinal. Utoral pode ser utilizado em carcinoma de útero (especialmente cérvix), ovário e bexiga.Contra-Indicações de Utoral
A terapia com Utoral é contra-indicada em pacientes desnutridos, com funcionamento deprimido da medula óssea, com infecções potencialmente sérias ou naqueles que apresentarem hipersensibilidade ao medicamento.Precauções Gerais de Utoral
Recomenda-se que Utoral seja administrado somente com supervisão de um médico qualificado, com experiência em quimioterapia, e que conheça bem o uso dos potentes antimetabólitos. Devido à possibilidade de reações tóxicas severas, é recomendado que os pacientes sejam hospitalizados, pelo menos, durante o curso inicial da terapia.A dose diária de Utoral não deve exceder 800mg.Utoral deve ser usado com extremo cuidado em pacientes desnutridos, com histórico de altas doses de radiação pélvica, ou uso prévio de agentes alquilantes, em pacientes que tenham deficiência na medula óssea por tumores metastáticos ou em pacientes que apresentam função hepática ou renal prejudicada.
Utoral é um medicamento altamente tóxico, com baixa margem de segurança. Devido a este fato, os pacientes devem ser cuidadosamente supervisionados, já que a resposta ao tratamento não ocorre sem evidências de toxicidade. Muitas reações adversas hematológicas, hemorragias gastrintestinais e até morte, podem resultar do uso de Utoral, apesar da avaliação meticulosa do paciente e ajuste cuidadoso da dosagem. Embora toxicidade severa seja mais comum em pacientes debilitados, fatalidades podem acontecer ocasionalmente em todos os pacientes, mesmo naqueles em condições estáveis.
A terapia deve ser prontamente interrompida sempre que um dos seguintes sinais de toxicidade aparecer:
*Estomatites ou esofagofaringites, ao primeiro sinal visível;
*Leucopenia (contagem inferior a 3.500/mm3) ou uma queda rápida na contagem das células brancas do sangue;
*Trombocitopenia (plaquetas abaixo de 100.000/mm3);
*Vômitos intratáveis;
*Diarréia, movimentos intestinais freqüentes e fezes aquosas;
*Ulceração gastrintestinal e sangramento;
*Hemorragia localizada.
A administração de Utoral tem sido associada à ocorrência de síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar. Esta síndrome é caracterizada pelo formigamento das mãos e pés, que pode progredir, em poucos dias, para dor ao segurar objetos ou caminhar. As palmas das mãos e as solas dos pés tornam-se simetricamente inchadas e ligeiramente eritematosas entre as falanges distais e, possivelmente, acompanhada de descamação. A interrupção da terapia é seguida pela recuperação, dentro de cinco a sete dias e, embora tenha-se atribuído à piridoxina melhoras da síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar, sua segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas.
Qualquer forma de combinação de terapias que aumente o estresse do paciente, interfira com a nutrição ou deprima o funcionamento da medula óssea, resultará em um aumento da toxicidade de Utoral.
Os pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos esperados, particularmente das manifestações orais. Os pacientes devem ser alertados para a possibilidade de alopecia como resultado da terapia e que é, comumente, um efeito transitório.
O paciente deve ser constantemente monitorado em relação à contagem das células brancas e plaquetas do sangue antes e durante o tratamento.
Carcinogênese:
Estudos a longo prazo, em animais, para estimar o potencial carcinogênico de Utoral, não foram realizados. Entretanto, não há evidência de carcinogenicidade em pequenos grupos de ratos onde Utoral foi administrado, via oral, em doses de 0,01; 0,3; 1,0 e 3,0mg/rato, cinco dias por semana, seguidas por um período de observação de seis meses.
Além disso, em outros estudos, doses de 33mg/Kg de Utoral foram administradas por via intravenosa, em ratos machos, uma vez por semana, durante 52 semanas consecutivas. Pela observação do resíduo do medicamento durante a vida desses animais, verificou-se que não houve evidência de carcinogenicidade. Fêmeas de camundongo receberam 1mg de Utoral, via intravenosa, uma vez por semana, durante 16 semanas, e não foi observada incidência de adenomas de pulmão.
Assim, considerando essas informações, nenhuma conclusão pode ser feita a respeito do risco carcinogênico de Utoral para seres humanos.
Mutagênese:
Transformações oncogênicas dos fibroblastos de embrião de camundongo foram induzidas in vitro por Utoral, mas a relação entre oncogenicidade e mutagenicidade ainda não está clara.
Utoral mostrou-se ser mutagênico para muitas cepas de Salmonella typhimurium, incluindo TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e Saccharomyces cerevisiae, embora não foi encontrada evidência de mutagenicidade nas cepas TA 92, TA 98 e TA 100 de Salmonella typhimurium.
Além do mais, o efeito positivo foi observado no teste de micronúcleos em células de medula óssea de camundongos, quando Utoral, em altas concentrações, produz quebras dos cromossomos de fibroblastos de hamsters in vitro.
Diminuição da fertilidade:
Utoral não foi adequadamente estudado em animais para permitir uma estimativa de seus efeitos na fertilidade e na performance geral reprodutiva. Entretanto, doses de 125 ou 250mg/Kg de Utoral, administradas por via intraperitoneal, têm induzido aberrações cromossômicas e mudanças na organização cromossômica da espermatogênese em ratos. A diferenciação espermatogênica foi também inibida por Utoral, resultando em uma infertilidade transitória.
Entretanto, em estudos com uma linhagem de camundongo, a qual é sensível à indução de anormalidades na cabeça do espermatozóide após a exposição à distância dos agentes químicos mutagênicos e carcinogênicos, Utoral não produziu quaisquer anormalidades em doses orais acima de 80mg/Kg por dia. Em ratas, Utoral, administrado por via intraperitoneal, em doses de 25 ou 50mg/Kg, três vezes por semana durante a fase pré-ovulatória da oogênese, reduziu significativamente a incidência dos ciclos da fertilidade, atrasou o desenvolvimento da pré e pós-implantação do embrião, aumentou a incidência da letalidade da pré-implantação e induziu anomalias cromossômicas naqueles embriões. Num estudo limitado em coelhos, uma dose única de 25mg/Kg de Utoral, ou 5 doses diárias de 5mg/Kg, não têm efeito na ovulação, aparentemente não afetaram a implantação e tiveram somente efeito limitado na produção interferida com DNA, RNA e síntese de proteínas. Assim, deve-se esperar que Utoral tenha efeitos sobre a gametogênese.
Uso na gravidez e lactação:
Utoral não foi estudado em animais quanto aos seus efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal. Entretanto, Utoral atravessa a placenta e entra na circulação do rato. A administração de Utoral tem resultado na embrioletalidade em ratos. Em macacos, doses mais altas que 40mg/Kg, administradas às fêmeas prenhes, resultaram no aborto de todos os embriões expostos ao Utoral. Compostos que inibem DNA, RNA e sínteses de proteínas devem apresentar efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal.
Utoral pode causar dano fetal quando administrado à mulheres grávidas. Utoral tem se mostrado teratogênico em animais de laboratórios. Utoral exibiu teratogenicidade máxima quando dado a camundongos em injeções intraperitoneais únicas de 10 a 40mg/Kg, no 10º ou 12º dia da gestação.
Similarmente, Utoral, em doses intraperitoneais de 12 a 37mg/Kg, administradas à ratas entre o 9º e 12º dia da gestação, e doses intramusculares de 3 a 9mg, administradas em fêmeas de hamsters, entre o 8º e 11º dias, foram teratogênicas. Malformações incluem palatos fissurados, defeitos esqueléticos, deformidades de patas e de cauda. As doses que foram teratogênicas em animais eram 1 a 3 vezes o máximo da dose terapêutica recomendada a seres humanos. Em fêmeas de macacos, doses divididas de 40mg/Kg, administradas entre o 20º e o 24º dias de gestação, não eram teratogênicas.
Não há estudos adequados e bem controlados com Utoral em mulheres grávidas. Enquanto não há evidência de teratogenicidade própria em humanos, deve-se considerar que houve relatos de teratogenicidade em seres humanos com outras drogas que inibem a síntese de DNA (por exemplo, metotrexato e aminopterina). Mulheres em idade fértil devem ser advertidas para evitarem a gravidez. Se a droga é usada durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto está tomando a droga, a paciente só deve continuar utilizando o medicamento se os benefícios justificarem o risco em potencial para o feto.
Não se sabe se Utoral é excretado no leite humano. Mas como Utoral inibe a síntese de DNA, RNA e proteínas, as mães não devem amamentar enquanto recebem esta droga.
Uso em crianças:
A segurança e eficácia de Utoral em crianças ainda não foram totalmente estabelecidas.
Interações Medicamentosas de Utoral
Leucovorina cálcica pode aumentar a toxicidade de Utoral. Além disso, vários agentes têm sido relatados como moduladores bioquímicos de eficácia do efeito antineoplásico ou da toxicidade de Utoral, entre estes metotrexato, metronidazol, bem como alopurinol e cimetidina, que podem afetar a capacidade de ativação da droga.Utoral pode interagir com vacinas de vírus vivos porque, estando suprimidos os mecanismos de defesa normal, pode haver potencialização da replicação do vírus da vacina e diminuição da formação de anticorpos.
Reações Adversas de Utoral
Estomatites e esofagofaringites, as quais iniciadas evoluem para feridas e ulcerações, diarréia, anorexia, náuseas e vômitos são comumente observados durante a terapia.Leucopenia, usualmente, segue todo o curso de uma terapia adequada com Utoral. As contagens mais baixas de células brancas do sangue são comumente observadas entre o 9º e 14º dia, após o 1º dia de tratamento, embora, excepcionalmente, a depressão máxima pode ser retardada para 20 dias. Usualmente, a contagem deve retornar ao normal por volta do 30º dia.Alopecia e dermatites podem ser vistas em um substancial número de casos. A maioria das dermatites observadas são erupções maculopapulares pruríticas, as quais usualmente aparecem nas extremidades e, menos freqüentemente, no tronco do paciente. Esses sintomas, geralmente, são reversíveis e, usualmente, responsivos para tratamento sintomático.
Outras reações adversas são:
*Cardiovasculares: isquemia do miocárdio, angina, precordialgia, arritmias cardíacas, infarto e insuficiência cardíaca, porém estes efeitos são muito raros;
*Hematológicas: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitose e anemia;
*Gastrintestinais: ulceração gastrintestinal e sangramento;
*Reações alérgicas: anafilaxia e reações alérgicas generalizadas;
*Neurológicas: síndrome cerebelar aguda (que persiste seguindo a descontinuidade do tratamento), nistagmo e dores de cabeça;
*Dermatológicas: pele seca, fissuras, fotossensibilidade manifestada por eritema ou aumento da pigmentação da pele; síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar, manifestada por descamação das mãos e dos pés seguidos de dor, eritema e inchaço;
*Oftálmicas: estenose do ducto lacrimal, perturbações visuais, lacrimejamento e fotofobia;
*Psiquiátricas: desorientação, confusão, euforia;
*Outras: tromboflebites, epistaxe, mudanças nas unhas (incluindo a perda das mesmas).
Posologia de Utoral
Utoral deve ser administrado somente por via intravenosa, cuidadosamente, para evitar extravasamento. Nenhuma diluição é necessária e todas as doses devem ser baseadas no peso corpóreo do paciente. Entretanto, o " peso seco" é utilizado, caso o paciente seja obeso ou esteja com edema, ascite ou outras formas anormais de retenção. Além disso, as doses devem ser reduzidas à metade para pacientes com deficiências nutricionais, de medula óssea, hepáticas ou renais, e naqueles que sofreram uma grande cirurgia num período de 30 dias.É recomendado que, antes do tratamento, cada paciente seja cuidadosamente avaliado para estimar a dosagem inicial ideal de Utoral.
Doses:
Uma dose de 12mg/Kg deve ser administrada por via intravenosa, uma vez ao dia, por 4 dias consecutivos. A dose diária não deve exceder 800mg. Se sinais de toxicidade não forem observados, 6mg/Kg são administrados no 6º, 8º, 10º e 12º dias, a menos que ocorra toxicidade. Nenhuma terapia deve ser administrada no 5º, 7º, 9º ou 11º dias. A terapia deve ser interrompida no final do 12º dia, mesmo que nenhuma toxicidade tenha se tornado aparente.
Pacientes com algum risco de deficiência, ou aqueles que não estão em estado nutricional adequado, devem receber 6mg/Kg/dia, por 3 dias. Se nenhuma toxicidade for observada, 3mg/Kg podem ser administrados no 5º, 7º e 9º dias, a menos que alguma toxicidade ocorra. Nenhuma terapia deve ser administrada no 4º, 6º e 8º dias. A dose diária não deve exceder 400mg. A seqüência de injeções em qualquer um dos programas constitui o " curso da terapia" .
Terapia de manutenção:
Nos casos onde a toxicidade não ocorreu, é recomendado que a terapia seja mantida segundo um dos programas relacionados abaixo:
Repetir a dose do primeiro curso durante 30 dias, após o último dia do curso anterior do tratamento.
Quando sinais de toxicidade aparecerem logo após o início da terapia, administrar uma dose de manutenção de 10 a 15mg/Kg/semana, em dose única. Não exceder 1g/semana.
A reação do paciente no curso prévio da terapia deve ser considerada na determinação da quantidade de droga a ser utilizada, e a dose deve ser adequadamente ajustada. Alguns pacientes têm recebido de 9 até 45 terapias durante períodos que variam de 12 a 60 meses.
Procedimentos próprios de manipulação e administração de drogas antineoplásicas devem ser considerados. Muitos manuais deste assunto têm sido publicados e não há concordância que todas as recomendações dos procedimentos são necessárias ou apropriadas.
Administração de Utoral
A administração intra-arterial pode causar reações na pele, tais como eritema, dor e rubor no local da aplicação, descamação, dor na área arterial e pode levar à necrose do tecido ao redor do local de aplicação.Se este sintoma ocorrer, a administração deve ser interrompida e estabelecida uma terapia mais apropriada.A administração intra-arterial hepática pode causar desordem do trato hepato-biliar, ocasionando colecistites e necrose biliar.
A infusão da droga na artéria pode causar úlcera gastroduodenal, sangramento e perfuração.
Caso ocorram angioalgia e flebite, a administração deve ser mais lenta.
Produtos constituídos por drogas parenterais devem ser inspecionados visualmente antes do uso quanto à descoloração, quando a solução ou embalagem permitirem. Embora a solução de Utoral possa descolorir-se um pouco durante a armazenagem, a potência e a segurança não são afetadas desfavoravelmente.
Se um precipitado aparecer devido ao armazenamento em baixas temperaturas, a solução pode ser ressolubilizada através de aquecimento até 60 ºC, seguido de homogenização. Deixar esfriar à temperatura ambiente, antes da administração.
As ampolas ou frasco-ampolas de Utoral devem ser manuseadas apenas por pessoas treinadas. Este manuseio deve ser feito em área propriamente designada (sobre bandeja lavável ou sobre papel plástico descartável) e por funcionárias não-grávidas, já que se trata de um agente citotóxico.
Deve-se também utilizar proteção para olhos, luvas descartáveis, máscara e aventais descartáveis.
Seringas e material para infusão devem ser cuidadosamente manuseados e montados para evitar vazamentos.
Todas as superfícies expostas devem ser limpas, lavando-se em seguida as mãos e o rosto.
Todas as agulhas usadas devem ser colocadas em recipiente apropriado e todos os outros itens descartáveis colocados em um saco plástico, que deve ser incinerado juntamente com o restante do lixo clínico.
Qualquer porção não utilizada da solução, ainda dentro das ampolas ou frasco-ampolas, deve ser absorvida com algodão e duplamente empacotados em sacos de polietileno e incinerados.
Se houver contato acidental com olhos, deve-se lavar imediatamente com água e sabão e remover toda a roupa contaminada. Se o produto for, acidentalmente, inalado ou ingerido, recomenda-se procurar um médico imediatamente.
Uso exclusivamente intravenoso.
Não utilizar o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.
Conservar o medicamento em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 30 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.
Superdosagem de Utoral
A possibilidade de superdosagem com Utoral é incomum do modo de administração. Contudo, as manifestações antecipadas podem ser náuseas, vômitos, diarréia, ulceração gastrintestinal e sangramento, depressão da medula óssea (incluindo trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose). Não existe antídoto específico. Pacientes que foram expostos a uma superdosagem de Utoral devem ser monitorados hematologicamente por, pelo menos, 4 semanas. Se aparecerem anormalidades, terapias apropriadas devem ser utilizadas.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA