UNISTIN
Cisplatina
Solução Injetável
Forma Farmacêutica e Apresentações de Unistin
Unistin apresenta-se sob a forma de solução injetável, límpida, incolor ou de coloração amarelo-pálida, para administração intravenosa, intra-arterial e intraperitoneal, acondicionado em frasco(s)-ampola(s) de 20mL, contendo 10mg de Cisplatina (0,5mg/mL). Caixas contendo 1, 5, 10, 50 ou 100 frasco(s)-ampola(s).USO ADULTO E PEDIÁTRICO
- COMPOSIÇÃO:
Cada mL da solução contém:Cisplatina....................0,5mg
Cloreto de Sódio....................4,5mg
D-Manitol....................0,5mg
Ácido Clorídrico....................q.s.
Hidróxido de Sódio....................q.s.
Água para Injeções....................q.s.
- INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 25 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva. Não refrigerar.
O prazo de validade de Unistin é de 36 meses, a contar da sua data de fabricação, nas condições acima citadas (vide rótulo e cartucho).
" NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
" TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
" NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE"
Unistin é para uso exclusivamente injetável, via intravenosa, podendo ser também administrado por via intra-arterial e por via intraperitoneal.
- INFORMAÇÕES TÉCNICAS:
Modo de Ação:
O exato mecanismo de ação de Cisplatina não está exatamente determinado, mas a droga tem propriedades bioquímicas similares às dos agentes alquilantes. Cisplatina parece ser ciclo-fásico não-específico. Neutralidade de carga e a configuração cis são necessárias para complexo de Cisplatina exercer atividade antineoplásica.
Com a alta concentração de cloreto no plasma, o complexo de Cisplatina parece ser não-ionizado, permitindo a passagem do medicamento através da membrana celular. Intracelularmente, na presença de baixa concentração de cloreto, as ligações de cloreto do complexo são deslocadas pela água, resultando na formação de complexos de platina positivamente carregados (que são tóxicos) e, provavelmente, agem como a forma ativa do medicamento.
Cisplatina liga-se ao DNA, inibindo sua síntese. Sínteses de proteínas e de RNA também são inibidas, mas em menor extensão.
Cisplatina produz " crosslinks" intra e extracadeias de DNA, possivelmente por ligações em áreas de seqüências de base específica; " crosslinks" DNA-proteína também são formados.
A importância referente aos " crosslinks" permanece sem definição precisa, contudo parece estar correlacionada com a citotoxicidade do medicamento.
Apesar de o principal mecanismo de ação de Cisplatina parecer ser a sua inibição da síntese de DNA, outros mecanismos, incluindo o desenvolvimento de imunogenicidade de tumores, podem estar envolvidos na sua atividade antineoplásica.
Cisplatina também possui propriedades imunossupressivas, radiossensíveis e antimicrobianas.
- Farmacocinética:
A farmacocinética de Cisplatina é complexa e tem sido estudada, principalmente, usando ensaios do elemento Platina ou preparações de medicamentos contendo platina radioativa; apenas alguns estudos usaram métodos analíticos capazes de medir a Cisplatina intacta.
Após administração rápida de Cisplatina, tanto por injeção (1 a 5 minutos) ou por infusão (15 minutos a 1 hora), o pico de concentração do medicamento no plasma e de concentrações de platina ocorrem imediatamente.
Quando Cisplatina é administrada por infusão intravenosa, por 6 a 24 horas, as concentrações plasmáticas totais de platina aumentam gradualmente durante a infusão, atingindo pico imediatamente após o fim da infusão.
Após administração intravenosa, Cisplatina é largamente distribuída nos tecidos e fluidos corpóreos, com as mais altas concentrações encontradas nos rins, fígado e próstata. Baixas concentrações são encontradas nos músculos, pâncreas, intestinos, coração, pulmões, etc.
Sobre biotransformação não-enzimática rápida, resultando em produtos inativos. Seus metabólitos ligam-se significativamente (mais de 90‰) às proteínas, durante a fase beta, de maneira irreversível.
A meia-vida de eliminação é bifásica: a fase alfa, de 25 a 49 minutos; a fase beta, de 58 a 73 horas, nos pacientes normais, e até 240 horas, nos anúricos.
Só uma pequena fração de Cisplatina penetra o líquor. Porém, a inibição do DNA persiste por vários dias após a sua administração.
Pode-se detectar platina nos tecidos por quatro meses ou mais, após administração intravenosa.
Cisplatina e seus metabólitos (platina) são excretados, principalmente, pela urina, via filtração glomerular. Desta excreção, 30‰ ocorrem durante as primeiras 24 horas; só 25‰ a 45‰ são excretados após 5 dias. Cisplatina pode ser removida por diálise, mas apenas dentro de 3 horas após a administração.
Acredita-se que também ocorra eliminação de uma fração muito pequena pelas fezes.
- INDICAÇÕES:
Unistin é indicado como uma terapia paliativa a ser empregado em tratamento de tumores testiculares, tumores ovarianos metastáticos, carcinoma avançado de bexiga e uma ampla variedade de outras neoplasias.
A droga é usada freqüentemente como um componente de combinação de regimes terapêuticos, em conjunto a quimioterápicos, previamente aprovados, após procedimentos cirúrgicos e/ou radioterápicos, devido a sua relativa ausência de toxicidade hematológica.
- CONTRA-INDICAÇÕES:
Unistin é contra-indicado a pacientes com deficiência renal, deficiência hepática, função deprimida da medula óssea ou perturbação auditiva, e a pacientes com histórico de hipersensibilidade à Cisplatina ou a outros compostos de platina.
- PRECAUÇÕES GERAIS:
Unistin deve ser administrado por profissional especializado no uso de agentes quimioterápicos.
Durante a administração, devem estar disponíveis recursos ressuscitatórios de emergência. A monitoração do paciente deve ser constante.
Pacientes devem ser adequadamente hidratados antes e por 24 horas depois da administração de Unistin, para assegurar bom fluxo urinário e minimizar possível nefrotoxicidade.
Pacientes devem ser monitorados constantemente em relação aos distúrbios de eletrólitos e de fluidos.
Testes audiométricos, de contagem sangüínea, funções hepáticas e neurológicas devem ser realizados antes e durante toda a duração do tratamento com Unistin, visto que existe um alto índice de toxicidade, que pode ser cumulativa, por parte deste medicamento (ototoxicidade, neurotoxicidade, toxicidade renal, etc.).
Podem ocorrer reações adversas severas que, em algumas vezes, podem ser suficientemente graves para exigir a interrupção da terapia com Unistin.
Unistin deve ser adicionado a um líquido de infusão intravenosa antes da administração. Os mais adequados são: Solução de Cloreto de Sódio a 0,9‰ ou Solução de Cloreto de Sódio 0,9‰ e Glicose 5‰.
Agulhas ou conjuntos intravenosos, contendo partes de alumínio, que podem entrar em contato com Unistin, não devem ser usados para o preparo ou a administração. O alumínio reage com Unistin, causando a formação de precipitados negros e perda de potência.
Unistin não deve ser refrigerado, pois ocorre formação de precipitado. Soluções turvas ou com depósitos não devem ser utilizadas.
Unistin deve ser protegido da luz.
O aparecimento de hemorragia deve ser considerado como infecção.
Os níveis de creatinina sérica, BUN, clearence de creatinina, magnésio, sódio, potássio e cálcio devem ser medidos antes de cada curso de tratamento.
Uso na Gravidez e Lactação de Unistin
A influência de Unistin na reprodução humana e seu uso seguro durante a gravidez e lactação ainda não foram determinados.Portanto, como precaução segura, Unistin não deve ser usado durante a gravidez e lactação.
Uso em Crianças de Unistin
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Unistin em crianças. A droga tem sido usada com resultados encorajadores no tratamento de sarcoma osteogênico, neuroblastoma e tumores cerebrais recorrentes em crianças, mas é necessária uma avaliação adicional. Algumas reações adversas (por exemplo, ototoxicidade) parecem ser mais graves em crianças.A administração de Unistin em crianças deve ser feita de maneira cuidadosa, com monitoração constante.Interações Medicamentosas de Unistin
O uso simultâneo de Unistin com outros agentes antitumorais e com exposição à radiação pode aumentar a depressão da função da medula óssea.A administração concomitante de Unistin com antibióticos aminoglicosídeos pode resultar em um aumento da ototoxicidade ou da nefrotoxicidade.
Pode ocorrer aumento da concentração de ácido úrico sangüíneo se Unistin for administrado concomitantemente com alopurinol, colchicina ou probenecida.
O tratamento concomitante com Unistin e fenitoína pode ocasionar redução dos níveis séricos de fenitoína, devido à redução de absorção e/ou aumento no metabolismo. A dose de fenitoína deve ser ajustada.
Anti-histamínicos, buclizina, fenotiazínicos ou tioxantênicos podem mascarar os sintomas de ototoxicidade.
A diminuição da função renal induzida por Unistin pode aumentar a toxicidade da bleomicina e do metotrexato.
Unistin pode interagir com vacinas de vírus vivos porque, estando suprimidos os mecanismos de defesa normal, pode haver potencialização da replicação do vírus da vacina e diminuição na formação de anticorpos.
O uso concomitante de Unistin com drogas com potencial nefrotóxico deve ser feito com cautela.
A administração concomitante de Unistin com diuréticos da alça (por exemplo, furosemida) deve ser cuidadosamente monitorada em relação aos sinais de ototoxicidade.
Estudos em animais e triagens clínicas em seres humanos indicam que a atividade antineoplásica de Unistin e etopósido podem ser sinérgicas contra alguns tumores, como carcinoma testicular, carcinoma pulmonar de células pequenas ou não.
Reações Adversas de Unistin
*Gastrintestinais: quase todos os pacientes tratados com Unistin experimentam náuseas e vômitos, ocasionalmente, tão severos que necessitam da interrupção da administração da droga. Náuseas e vômitos geralmente começam em 1 a 4 horas, às vezes em 24 horas, após a administração, podendo persistir, em graus variados, por até 1 semana após o tratamento. Náuseas e vômitos tardios, começando ou persistindo 24 horas após a quimioterapia, ocorreram em pacientes realizando controle emético completo no dia da terapia com cisplatina. Também podem ocorrer diarréia e anorexia e, ocasionalmente, estomatite e constipação.*Nefrotoxicidade: a nefrotoxicidade está relacionada à dose e pode ser grave, podendo ocorrer em pacientes que recebem Unistin. A toxicidade renal é manifestada por um aumento do clearance de creatinina no soro e no índice de filtração glomerular. A toxicidade renal torna-se mais prolongada e grave com cursos repetidos da droga. A função renal deve retornar ao normal antes de outra dose de Unistin ser administrada.
*Hematológicas: pode ocorrer mielossupressão em pacientes tratados com Unistin. O nadir dos leucócitos e plaquetas circulantes ocorre geralmente entre 18 a 23 dias depois da administração de Unistin, com a recuperação ocorrendo em 39 dias. Leucopenia e trombocitopenia são mais pronunciadas em doses mais elevadas (maiores que 50mg/m2). Anemia ocorre, aproximadamente, na mesma freqüência e em padrão semelhante à leucopenia e à trombocitopenia. Em adição à anemia secundária com mielossupressão, anemia hemolítica Coombs positiva foi relatada. O desenvolvimento de leucemia aguda com o uso de Unistin foi raramente relatado.
*Ototoxicidade: a ototoxicidade, manifestada como zumbido no ouvido, com ou sem perda auditiva clínica (surdez ocasional), pode ocorrer em pacientes que estão recebendo Unistin e pode ser mais grave em crianças do que em adultos. A ototoxicidade pode aumentar com irradiação craniana prévia ou concomitante. Não se sabe se a ototoxicidade é reversível. Também ocorre, raramente, otalgia unilateral persistente e temporária. Toxicidade vestibular também foi relatada. Ototoxicidade pode ser mais severa em pacientes previamente tratados com outras drogas com potencial ototóxico. Antes do início da terapia e antes das doses subseqüentes de Unistin, deve ser realizada monitoração cuidadosa através de audiometria.
*Hipersensilidade: podem ocorrer reações anafiláticas e erupções cutâneas.
*Neurotoxicidade: alguns pacientes apresentaram neurotoxicidade, caracterizada, em geral, por neuropatias periféricas. Também foram relatadas perda do paladar e convulsões. Neuropatias resultantes do tratamento com Unistin podem ocorrer após terapia prolongada. No entanto, houve relatos de ocorrência de sintomas neurológicos após dose única.
Foram relatadas neuropatias severas, como parestesia, arreflexia, perda de sensação vibratória, em pacientes que estavam em regimes de doses mais altas que as recomendadas. As neuropatias podem ser irreversíveis. Perda da função motora também foi relatada.
A terapia com Unistin deve ser interrompida assim que os sintomas forem observados. Evidências preliminares sugerem que a neuropatia periférica pode ser irreversível em alguns pacientes.
*Hepáticas: elevações leves e transitórias das concentrações de TGO (SGOT), TGP (SGPT) e bilirrubina no soro podem ocorrer em pacientes que estão em tratamento com Unistin.
*Cardiovasculares: podem ocorrer, ocasionalmente, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, fibrilação atrial e cardiopatia pulmonar.
*Eletrolíticas: Unistin pode causar sérias perturbações eletrolíticas: sódio, potássio, cromo, cálcio, fósforo, magnésio.
*Outros: demais efeitos adversos associados com Unistin incluem calvície leve ou afinamento do cabelo, soluços, mialgia, pirexia e linha de platina na gengiva. Há relatos da ocorrência freqüente de anormalidades cardíacas (inclusive distúrbios de condução e doença cardíaca congestiva), SIADH e hipercalcemia.
Em estudos in vitro, Unistin tem se mostrado mutagênico em bactérias.
Unistin tem se mostrado carcinogênico em camundongos e ratos.
Tem sido relatado que a administração concomitante de Unistin com outros agentes antitumorais pode provocar infarto cardíaco e infarto cerebral.
- POSOLOGIA:
Unistin é administrado por infusão intravenosa. Unistin também pode ser administrado via intra-arterial e intraperitoneal.
Neoplasmas testiculares, câncer de bexiga e câncer de próstata:
A dosagem habitual de Unistin é de 15 a 20mg/m2, via intravenosa, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas, ou uma dose de 25 a 35mg/m2, administrada uma vez por semana, segundo a condição do paciente.
Neoplasmas ovarianos:
A dosagem habitual de Unistin é de 50 a 70mg/m2, a cada 4 semanas, ou administrada seguindo-se um método de acordo com a condição da paciente.
Câncer de cabeça e pescoço:
A dosagem habitual de Unistin é de 10 a 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos a cada 3 semanas, ou uma dose de 50 a 70mg/m2, a cada 4 semanas, segundo a condição do paciente.
Carcinoma de pulmão:
A dosagem habitual de Unistin é de 70 a 90mg/m2, a cada 4 semanas, ou 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, segundo a condição do paciente.
Carcinoma de pulmão de células não-pequenas:
Quando Unistin é usado isoladamente, doses de 75 a 120mg/m2, via intravenosa, em intervalos de 6 a 8 semanas, costumam ser administradas. Doses de 50mg/m2, via intravenosa, no primeiro e oitavo dias, em intervalos de 4 semanas, também têm sido usadas. Quando em quimioterapia combinada, as doses podem ser de 40 a 120mg/m2, via intravenosa, a cada 3 a 6 semanas, dependendo do regime adotado.
Câncer de esôfago:
A dosagem habitual de Unistin é de 50 a 70mg/m2, a cada 4 semanas, ou 15 a 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas, segundo a condição do paciente.
Câncer uterino e de colo uterino:
A dosagem habitual de Unistin é de 15 a 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas, ou uma dose de 70 a 90mg/m2, a cada 4 semanas, segundo a condição da paciente.
Câncer gástrico:
A dosagem habitual de Unistin é de 70 a 90mg/m2, a cada 4 semanas.
Carcinoma cervical:
Para o tratamento de carcinoma cervical avançado recorrente, a dose ideal de Unistin ainda necessita ser claramente estabelecida. Doses de 50 ou 100mg/m2, via intravenosa, a cada 3 semanas, têm sido usadas; a dose de 50 mg/m2 aparentemente tem o mesmo efeito de doses mais altas, porém com menor toxicidade.
Dose intra-arterial:
Doses de 75 a 150mg/m2, via intra-arterial, cada 2 a 5 semanas, têm sido usadas para tratamento de doenças malignas confinadas a uma região do organismo, incluindo câncer de bexiga, melanoma maligno e sarcoma osteogênico.
Dose intraperitoneal:
Para o tratamento de tumores intraperitoneais (por exemplo, carcinoma ovariano avançado, mesotelioma) que estão confinados à cavidade peritoneal e/ou associados à ascite maligna, são recomendadas doses de 60 ou 90mg/m2, via intraperitoneal. Quando administrado associado a tiossulfato de sódio intravenoso (por exemplo, dose inicial de 7,5g/m2 seguida por 2,13g/m2 por hora, durante 12 horas), as doses de Unistin podem ser de até 270mg/m2. Doses de Unistin via intraperitoneal, com ou sem tiossulfato de sódio, devem ser repetidas a cada 3 semanas.
Para o tratamento de carcinoma ovariano refratário pequeno, via intraperitoneal, doses iniciais de 120mg, com acréscimos de 30mg, até a ocorrência de toxicidade, uma vez por semana, durante 12 semanas.
Dose em crianças:
Doses pediátricas de Unistin ainda não estão completamente estabelecidas. Para o tratamento de sarcoma osteogênico ou neuroblastoma, Unistin tem sido administrado em doses de 90mg/m2, via intravenosa, uma vez a cada 3 semanas, ou 30mg/m2, via intravenosa, uma vez por semana. Para o tratamento de tumores cerebrais recorrentes, 60mg/m2, via intravenosa, uma vez por dia durante 2 dias consecutivos, em intervalos de 3 a 4 semanas.
Dose em insuficiência renal:
Apesar de não estar bem elucidado se a eliminação de Unistin seria prejudicada em caso de insuficiência renal, alguns clínicos recomendam a administração de 75‰ da dose usual em pacientes com clearence de creatinina entre 10 e 50mL/minuto, e para os pacientes com clearence de creatinina menor que 10mL/minuto, 50‰ da dose usual. Contudo, há clínicos que acreditam que a redução das doses pode não ser necessária.
- ADMINISTRAÇÃO:
Agulhas ou conjuntos intravenosos, contendo partes de alumínio, que podem entrar em contato com Unistin, não devem ser usados para o preparo ou a administração. O alumínio reage causando formação de precipitados negros e perda de potência.
Devem-se usar luvas protetoras nas mãos durante a manipulação do medicamento. Caso a solução de Unistin entre em contato com a pele e mucosas, lavar exaustivamente a área afetada com água e sabão.
Os cuidados de assepsia devem ser observados, durante a manipulação do fármaco e do equipamento específico a ser utilizado, até o término da infusão.
Unistin deve ser adicionado a um líquido de infusão intravenosa antes da administração. Os mais adequados são: Solução de Cloreto de Sódio a 0,9‰ ou Solução de Cloreto de Sódio 0,9‰ e Glicose 5‰.
A estabilidade de Unistin em algumas soluções intravenosas está descrita na tabela abaixo:
Solução Intravenosa Concentração de Cisplatina (mg/mL) Estabilidade
5‰ de Dextrose e 0,45‰ ou 0,9‰ de Cloreto de Sódio 0,05; 0,5 24 horas a 25 ºC
5‰ de Dextrose e 0,33‰ de Cloreto de Sódio com 1,875‰ de Manitol (com ou sem 0,15‰ de Cloreto de Potássio) 0,05; 0,1; 0,2 72 horas a 25 ºC
5‰ de Dextrose e 0,45‰ de Cloreto de Sódio com 1,875‰ de Manitol 0,05; 0,1; 0,2 72 horas a 25 ºC
0,2‰ de Cloreto de Sódio 0,2 24 horas a 25 ºC
0,225‰ de Cloreto de Sódio 0,05; 0,1; 0,2 72 horas a 25 ºC
0,3‰ de Cloreto de Sódio 0,05; 0,1; 0,2 72 horas a 25 ºC
0,45‰ de Cloreto de Sódio 0,05; 0,2; 0,5 24 horas a 25 ºC
0,9‰ de Cloreto de Sódio 0,05; 0,2; 0,5 24 horas a 25 ºC
Soluções de Cisplatina não devem ser diluídas em solução de bicarbonato ou outras soluções alcalinas, porque acelera a decomposição da Cisplatina, podendo inclusive ocorrer formação de precipitado.
Unistin deve ser administrado preferencialmente for infusão intravenosa lenta. Há relatos que em administração por injeção intravenosa rápida (1 a 5 minutos), a nefrotoxicidade e a ototoxicidade foram maiores quando comparadas com a administração por infusão intravenosa lenta da droga.
Unistin não deve ser administrado com outros agentes antitumorais na mesma seringa.
Unistin deve ser protegido da luz.
Uso preferencialmente intravenoso, podendo também ser administrado por via intra-arterial e intraperitoneal.
Todo conteúdo remanescente nos frascos-ampolas deve ser descartado.
Administração por infusão:
Para administração por infusão intravenosa, é recomendado que a dose necessária de Unistin seja diluída em 2 litros de Dextrose a 5‰ e 0,33‰ ou 0,45‰ de Cloreto de Sódio Injetável contendo 18,75g de manitol por litro (ex.: 37,5g por 2 litros), e feita a infusão intravenosa por 6 a 8 horas.
Porém, há outros regimes de diluição e taxas de administração que podem ser considerados.
Administração intra-arterial:
Utilizar cateter comum e administrar a infusão controlada com equipo apropriado.
A dose necessária de Unistin deve ser diluída em Solução de Cloreto de Sódio a 0,9‰ Injetável, contendo pequenas quantidades de heparina sódica, e feita a infusão intra-arterial por 2 a 4 horas.
Administração peritoneal (por instilação):
Utilizar cateter comum ou cateter de diálise peritoneal seguido de drenagem, parcial ou completa, da cavidade peritoneal.
A dose necessária de Unistin deve ser diluída em solução morna de Cloreto de Sódio a 0,9‰ e administrada por fluxo gravitacional por 10 minutos. Após 4 horas, fazer drenagem da cavidade peritoneal o mais completamente possível.
Há outros regimes de diluição e taxas de administração que podem ser considerados.
- SUPERDOSAGEM:
Uma superdosagem pode ser esperada como causa dos efeitos tóxicos descritos, mas não em grau exagerado. Hidratação adequada e diurese osmótica podem ajudar a reduzir a toxicidade de Unistin, se administrada rapidamente após a superdosagem.
Convulsões podem ser tratadas com anticonvulsivantes apropriados. Função renal, cardiovascular e contagem sangüínea devem ser monitoradas diariamente, de acordo com o aparecimento de toxicidade.
Níveis séricos de magnésio e cálcio devem ser cuidadosamente monitorados em relação à irritabilidade da musculatura voluntária. Se o paciente desenvolver tétano sintomático, suplementos eletrolíticos devem ser administrados. Enzimas séricas do fígado e ácido úrico devem ser também monitorados diariamente após uma superdosagem.
Se desenvolver febre durante a mielossupressão, um antibiótico apropriado deve ser administrado após obtenção de culturas.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA