saquinavir
Inibidor da Proteinase do HIV
Identificação do Produto de Invirase
Forma Farmacêutica e Apresentação de Invirase
cápsulas - frascos com 270.
Composição de Invirase
cada cápsula contém: saquinavir 200 mg
excipientes: (lactose, celulose microcristalina, polividona, glicolato de amido sódico, talco e estearato de magnésio).
USO ADULTO
Informações ao Paciente de Invirase
Invirase (Saquinavir) deve ser armazenado em temperatura ambiente. Não utilizar o medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem externa.
O Invirase (Saquinavir) não é a cura para a infecção pelo HIV, e os pacientes podem continuar adquirindo doenças associadas à infecção avançada pelo HIV, incluindo as infecções oportunistas.
Informe seu médico se estiver grávida ou se vier a engravidar durante o tratamento com Invirase (Saquinavir).
Informe seu médico no caso de aparecimento de reações desagradáveis. Pode ocorrer: diarréia, desconforto abdominal e náuseas.
Os pacientes podem experimentar toxicidade associada à co-administração de medicamentos como a zalcitabina e zidovudina.
Não altere a dosagem ou interrompa o tratamento prescrito pelo seu médico. Informe-o se você está tomando outros medicamentos. A ingestão concomitante de Invirase (Saquinavir) com cetoconazol, fluconazol, itraconazol, rifabutina, rifampicina, fenitoína ou carbamazepina pode alterar a concentração do saquinavir na corrente sangüínea.
Invirase (Saquinavir) está contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade ao saquinavir ou a qualquer um dos componentes do produto.
Invirase (Saquinavir) não representa a cura da infecção pelo HIV e os pacientes podem continuar a desenvolver patologias associadas com a infecção pelo HIV em estado avançado, inclusive infecções oportunistas. O Invirase (Saquinavir) não demonstrou ser capaz de reduzir a incidência ou a freqüência destas patologias. Os pacientes devem permanecer sob cuidados médicos durante o uso do Invirase (Saquinavir).
Os efeitos do Invirase (Saquinavir) a longo prazo são desconhecidos até o momento.O tratamento com Invirase (Saquinavir) não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através de contato sexual ou contaminação pelo sangue.
Invirase (Saquinavir) deve ser tomado no prazo de duas horas após uma refeição completa (vide FARMACOCINÉTICA). Quando o Invirase (Saquinavir) é ingerido sem alimento, as concentrações de saquinavir no sangue são substancialmente reduzidas e podem resultar em ausência de atividade antiviral.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
Informações Técnicas de Invirase
Advertência de Invirase
A indicação de Invirase (Saquinavir) para tratamento da infecção pelo HIV está fundamentada em alterações dos marcadores indiretos. Não existem, até o momento, resultados de estudos clínicos controlados avaliando o efeito dos esquemas terapêuticos contendo Invirase (Saquinavir) relativos à sobrevida ou progressão clínica da infecção pelo HIV, tais como a ocorrência de infecções oportunistas ou neoplasias malignas.
Descrição de Invirase
Invirase (Saquinavir) é o nome comercial do mesilato de saquinavir, um inibidor da proteinase do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Invirase (Saquinavir) é apresentado em cápsulas de gelatina dura opaca, marron e verde claro, para administração oral na concentração de 200 mg (como saquinavir base livre). Além disso, cada cápsula contém os ingredientes inativos: lactose, celulose microcristalina, polividona, glicolato de amido de sódio, talco e estearato de magnésio. Cada cápsula contém gelatina e água com os seguintes sistemas corantes: óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro negro, Azul FD&C nº 2 e dióxido de titânio. O nome químico do mesilato de saquinavir é N-tert-butil-decaidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-metanosulfonato de carboxamida, com a fórmula molecular de C38H50N6O5.CH4O3S e um peso molecular de 766,96. O peso molecular da base livre é 670,86. O mesilato de saquinavir tem a seguinte fórmula estrutural:
O mesilato de saquinavir é um pó muito fino, de coloração branca a esbranquiçada, com uma solubilidade aquosa de 2,22 mg/ml a 25° C.
Farmacologia Clínica de Invirase
Mecanismo de Ação de Invirase
A proteinase do HIV cliva os precursores poliprotéicos virais para gerar proteínas funcionais nas células infectadas pelo HIV. A clivagem dos precursores poliprotéicos virais é essencial para a maturação do vírus infectante. O mesilato de saquinavir, de agora em diante denominado saquinavir, é um peptídio sintético semelhante ao substrato análogo que inibe a atividade da proteinase do HIV, prevenindo a clivagem das poliproteínas virais.
Microbiologia de Invirase
Atividade antiviral in vitro
A atividade antiviral in vitro do saquinavir foi estudada em linhagens celulares monocíticas e linfoblastóides e em linfócitos do sangue periférico. O saquinavir inibiu a atividade do HIV em células infectadas tanto de forma crônica como aguda. Os valores de CI50 (50% da concentração inibitória) ficaram na faixa de 1-30 nM. Em cultura de células, o saquinavir demonstrou desde efeitos aditivos a sinérgicos contra
o HIV em esquemas terapêuticos de associação dupla ou tripla com inibidores da transcriptase reversa zidovudina (AZT), zalcitabina (ddC) e didanosina (ddI) sem aumento da citotoxicidade.
Resistência
Foram selecionados in vitro isolados do HIV com sensibilidade reduzida ao saquinavir.
A análise genotípica desses isolados demonstrou a existência de mutações de substituição na proteinase do HIV nos aminoácidos nas posições 48 (glicina por valina) e 90 (leucina por metionina).
As alterações fenotípicas e genotípicas nos isolados de HIV de pacientes tratados com saquinavir também foram monitoradas em ensaios clínicos de Fases I e II. As alterações fenotípicas foram definidas como sendo uma redução de 10 vezes na sensibilidade, a partir do estado basal. Duas mutações da proteinase viral (L90M e/ou G48V, com predominância da primeira) foram encontradas em vírus de pacientes tratados,
mas não nos dos pacientes não tratados. A incidência ao longo dos estudos das alterações genotípicas e fenotípicas nos subgrupos de pacientes estudados durante um período de 16-74 semanas (tempo médio de observação de aproximadamente 1 ano) é apresentada na Tabela 1. Entretanto, não foi estabelecida a relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas associadas com o tratamento com saquinavir.
Tabela 1. Incidência de Alterações Genotípicas e Fenotípicas em Pacientes Tratados com Saquinavir
Invirase (Saquinavir) Genotípicas* Fenotípicas*
Monoterapia 15/33(45%) 5/11(45%)
Terapia de
Associação 16/52(31%( 11/29(38%)
*Ocorreu mutação dupla (G48V) e (L90M) em dois de 33 pacientes recebendo monoterapia
**Em alguns pacientes as alterações genotípicas e fenotípicas não estavam relacionadas.
Resistência cruzada com
outros anti-retrovirais
A resistência cruzada potencial frente ao HIV entre os inibidores da proteinase não foi totalmente explorada. Portanto, é desconhecido o efeito que o tratamento com o saquinavir terá sobre a atividade dos inibidores da proteinase subseqüentes. A resistência cruzada entre saquinavir e inibidores de transcriptase reversa é improvável em função dos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. Isolados de HIV AZT-resistentes
demonstraram ser sensíveis ao saquinavir in vitro.
Farmacocinética de Invirase
As propriedades farmacocinéticas do saquinavir foram avaliadas em voluntários sadios (n=351) e pacientes infectados pelo HIV (n=270) após doses orais únicas e múltiplas de 25, 75, 200 e 600 mg, 3 x ao dia, e em voluntários sadios após doses intravenosas de 6, 12, 36 e 72 mg (n=21).
Absorção e Biodisponibilidade em Adultos de Invirase
Após a administração múltipla (600 mg, 3 x ao dia) em pacientes infectados pelo HIV (n=29), a área representativa do estado de equilíbrio sob a concentração plasmática em relação à curva do tempo (ASC) foi de 2,5 vezes maior que a observada após a administração de uma dose única.
Os pacientes infectados pelo HIV, os quais receberam saquinavir 600 mg, 3 x ao dia, com instruções para tomar o saquinavir após uma refeição ou lanche reforçado, apresentaram valores de ASC e concentrações plasmáticas máximas (Cmax) que eram cerca do dobro dos valores observados em voluntários sadios recebendo o mesmo esquema de tratamento (Tabela 2).
Tabela 2. Valores médios (CV%) de ASC e Cmax em Voluntários Sadios
ASC8 (intervalo de dosagem) Cmax
(ng.h/ml) (ng/ml)
Voluntários Sadios (n=6)
359,0 (46) 90,39 (49)
Pacientes (n=113) 757,2 (84) 253,3 (99)
A biodisponibilidade absoluta foi de 4%, em média, (CV 73%, faixa de 1% a 9%) em 8 pacientes sadios que receberam uma única dose de 600
mg (3 x 200 mg) de saquinavir após um desjejum rico em gorduras (48g de proteínas, 60g de carboidratos e 57g de lipídios; 1006 kcal).
Acredita-se que essa baixa biodisponibilidade seja devida a uma combinação de absorção incompleta e extensa metabolização de primeira
passagem.
Efeito da Alimentação de Invirase
A ASC média de 24 horas após uma única dose oral de 600 mg (6 x 100 mg) em voluntários sadios (n=6) aumentou de 24 ng.h/ml (CV de 33%), em jejum, para 161 ng.h/ml (CV de 35%), quando o saquinavir foi administrado após um desjejum com alto conteúdo lipídico (48g de proteínas, 60g de carboidratos e 57g de lipídios; 1006 kcal). As ASC e Cmax de 24 horas de saquinavir após a administração de uma refeição com maior conteúdo calórico (943 kcal, 54g de lipídios), foram duas vezes maiores, em média, do que após uma refeição com menor conteúdo calórico e lipídico (355 kcal, 8g de lipídios). Foi demonstrado que o efeito alimentar persiste por até 2 horas.
Distribuição em Adultos de Invirase
O volume de distribuição média em estado de equilíbrio após a administração intravenosa de uma dose de 12 mg de saquinavir (n=8) foi de 700 L (CV de 39%), sugerindo que a fração de saquinavir é distribuída entre os tecidos. O saquinavir permaneceu ligado às proteínas plasmáticas em, aproximadamente, 98% numa faixa de concentração de 15 a 700 ng/ml. Em dois pacientes recebendo saquinavir 600 mg, 3 x ao dia, as concentrações no líquido cefalorraquidiano foram negligíveis quando comparadas com as concentrações das amostras plasmáticas correspondentes.
Metabolismo e Eliminação em Adultos de Invirase
Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos de seres humanos demonstraram que o metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com a isoenzima específica, CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo hepático. Baseado em estudos in vitro, o saquinavir é rapidamente metabolizado em uma série de compostos mono- e diidroxilados inativos. Em um estudo de equilíbrio de massa utilizando 600 mg de saquinavir-C14(n=8), 88% e 1% do produto radiomarcado administrado oralmente foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, 48 horas após a administração. Em outros quatro pacientes que receberam 10,5 mg de saquinavir-C14 por via intravenosa, 81% e 3% do produto radiomarcado administrado oralmente foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, no prazo de 48 horas após a administração. Em estudos de equilíbrio de massa, 13% da radioatividade circulante no plasma foi atribuída à droga inalterada após a administração oral, enquanto que a restante foi atribuída aos metabólitos de saquinavir. Após a administração intravenosa, 66% da radioatividade circulante foi atribuída à droga inalterada e a restante, atribuída aos metabólitos de saquinavir, sugerindo que o saquinavir sofre
extensa metabolização de primeira passagem.
A depuração sistêmica do saquinavir foi rápida, 1,14 l/h/kg (CV de 12%), após doses intravenosas de 6, 36 e 72 mg. O tempo médio de permanência do saquinavir foi de 7 horas (n=8).
Populações Especiais de Invirase
Insuficiência Renal ou Hepática: Foi investigada a farmacocinética do saquinavir em pacientes com insuficiência renal ou hepática (Vide Precauções).
Sexo, Etnia e Faixa Etária: Foram obtidos os dados farmacocinéticos de 17 mulheres nos estudos de Fases I e II. Os dados acumulados não revelaram qualquer efeito aparentemente ligado ao sexo na farmacocinética do saquinavir.
O efeito da etnia na farmacocinética do saquinavir não foi avaliado, devido aos números reduzidos de minorias étnicas, para os quais existiam dados de farmacocinética.
A farmacocinética do saquinavir não foi investigada em pacientes com idade superior a 65 anos de idade ou inferior a 16 anos.
Interações Medicamentosas de Invirase
Zalcitabina e AZT: Foi estudado o uso concomitante de Invirase (Saquinavir) com HIVID (Zalcitabina) e AZT (como associação tripla) em adultos. Os dados farmacocinéticos sugerem que a absorção, o metabolismo e a eliminação de cada uma dessas drogas permaneceram inalteradas quando usadas em conjunto.
CetoconazoI: A administração concomitante de cetoconazol (200 mg, diariamente) e saquinavir (600 mg, 3 x ao dia) a 12 voluntários sadios resultou em valores de ASC e Cmax de saquinavir em estado de equilíbrio que foram 3 vezes maiores que os observados com saquinavir isoladamente. Não foi necessário ajuste de dose quando as duas drogas foram administradas concomitantemente nas doses estudadas. A farmacocinética do cetoconazol não foi alterada pela administração concomitante de saquinavir.
Rifampicina: A administração concomitante de rifampicina (600 mg ao dia) e saquinavir (600 mg, 3 x ao dia) a 12 voluntários sadios reduziu a Cmax e a ASC de saquinavir no estado de equilíbrio em aproximadamente 80%.
Rifabutina: Dados preliminares de 12 pacientes infectados pelo HIV indicaram que a ASC de saquinavir (600 mg, 3 x ao dia) no estado de equilíbrio foi reduzida em 40% quando este foi administrado concomitantemente com rifabutina 300 mg ao dia.
Indicações e Modo de Usar de Invirase
O Invirase (Saquinavir), em combinação com os análogos de nucleosídeos, é indicado para o tratamento de infecção avançada pelo HIV em pacientes selecionados (Vide DESCRIÇÃO DE ESTUDOS CLÍNICOS, abaixo). Esta indicação está fundamentada em alterações nos marcadores indiretos em pacientes que iniciaram tratamento com Invirase (Saquinavir) concomitantemente com AZT (em pacientes previamente virgens de tratamento) ou Zalcitabina (em pacientes que previamente receberam tratamento prolongado com zidovudina). Até o momento, não foram obtidos resultados de estudos avaliando a atividade do Invirase (Saquinavir) em combinação com análogos de nucleosídeos diferentes do
AZT ou Zalcitabina. Não existem, igualmente, resultados de estudos clínicos confirmando o benefício clínico do tratamento associado com Invirase (Saquinavir) no progresso da patologia do HIV ou com a sobrevida.
Descrição dos Estudos Clínicos de Invirase
A atividade do Invirase (Saquinavir) em associação com zalcitabina e/ou AZT na infecção pelo HIV foi avaliada em três estudos duplo-cegos, randomizados em um total de 810 pacientes com infecção pelo HIV em estado avançado.
Pacientes em Estado Avançado Sem Tratamento Prévio com Azt de Invirase
Um estudo de estabelecimento de faixa de dosagem (Itália, V-13330) foi conduzido em 92 pacientes virgens de tratamento com AZT (média do CD4 basal =179) avaliando o Invirase (Saquinavir) nas doses de 75 mg, 200 mg e 600 mg, 3 x ao dia, em associação com AZT 200 mg, 3 x ao dia comparados com Invirase (Saquinavir) 600 mg, 3 x ao dia, apenas e com AZT isoladamente.
Nas análises das alterações médias de CD4 após 16 semanas, o tratamento com a associação de Invirase (Saquinavir) 600 mg, 3 x ao dia, e AZT produziu uma elevação maior de células CD4 do que a monoterapia com AZT (vide Fig.1). As alterações das células CD4 no tratamento com AZT em combinação com Invirase (Saquinavir) em doses inferiores a 600 mg, 3 x ao dia, não foram maiores do que com AZT isoladamente.
Pacientes em Estado Avançado com Tratamento Prévio com Azt de Invirase
No estudo ACTG229/NV14255, 295 pacientes (média do CD4 basal =165) submetidos a tratamento prolongado com AZT (média de 713 dias) foram randomizados para receber Invirase (Saquinavir) 600 mg, 3 x ao dia, + Zalcitabina + AZT (associação tripla), Invirase (Saquinavir) 600 mg, 3 x ao dia, + AZT ou Zalcitabina + AZT. Nas análises das alterações médias de CD4 após 24 semanas, a associação tripla resultou em aumentos maiores na contagem de células CD4 (vide Fig.2) quando comparado com a associação zalcitabina + AZT. Não houve diferenças significativas nas alterações de CD4 entre pacientes recebendo Invirase (Saquinavir) + AZT e Zalcitabina + AZT.
O estudo NV14256 (EUA) é um estudo duplo-cego, randomizado, em andamento, comparando Invirase (Saquinavir) 600 mg, 3 x ao dia, + Zalcitabina à monoterapia com Zalcitabina e monoterapia com Invirase (Saquinavir) em pacientes com infecção pelo HIV em estado avançado e, pelo menos, 16 semanas de tratamento prévio com AZT. O sigilo do estudo continua em relação aos objetivos clínicos de progresso da doença. Entretanto, foram feitas análises das alterações médias de CD4 após 16 semanas, para um agrupamento de 423 pacientes. Tais análises demonstraram que a associação de Invirase (Saquinavir) + Zalcitabina relacionou-se com aumentos maiores na contagem de CD4 do que zalcitabina ou Invirase (Saquinavir) em monoterapia (vide Fig.3).
As comparações dos dados entre estudos (NV14256 comparado com ACTG229/NV14255) sugerem que quando o Invirase (Saquinavir) foi adicionado ao esquema prolongado de zidovudina administrado previamente, a continuação do AZT contribuia com pouca atividade.
Rna do Hiv de Invirase
Não foi estabelecida a significância clínica das alterações nas medidas do RNA do HIV. No momento, esta medida laboratorial está disponível apenas em base experimental para monitorar a atividade antiviral em estudos clínicos. A Tabela 3 compara as reduções logarítmicas do RNA entre as 16 semanas dos segmentos de tratamento com a associação com Invirase (Saquinavir) nos três estudos clínicos. Os seguimentos das monoterapias foram incluídos como referência. No geral, as reduções do RNA foram maiores nos tratamentos de associação com Invirase (Saquinavir)/nucleosídeo em comparação com os controles tratados com monoterapia com nucleosídeo.
Tabela 3: Resumo dos Resultados da Média do Log 10 do RNA Plasmático dos Principais Estudos Clínicos de Invirase (Saquinavir)*
V-13330 (Itália) NV14255/ACTG229 (EUA) Análise por Marcador Indireto
Pacientes virgens Pacientes já tratados com AZT NV-14256 (EUA)
de tratamento
AZT SQV† AZT AZT AZT+SQV† AZT ddC SQV† SQV†
+SQV† +ddC +ddC+SQV† ddC
Nº Incluído
17 19 20 100 99 98 145 159 147
AZT anterior
n - - - 99 98 97 134 151 136
Duração
Média (dias)
- - - 659 713 647 614 459 442
Log10 do
RNA
plasmático
por PCR
(cópias/ml)
n 17 19 20 100 97 96 114 124 119
Média Basal
5,2 5,2 5,2 4,7 4,8 4,8 5,2 5,1 5,1
(n) (13) (15) (15) (100) (97) (96) (114) (124) (119)
Alteração -0,6 -0,2 -1 -0,3 0,0 -0,5 -0,4 -0,1 -0,6
Média a
partir do
Basal
-Semana 16
Alteração - - - -0.2 0,0 -0,5 - - -
Média a
partir do
Basal
-Semana 24
* OBSERVAÇÃO: É DESCONHECIDA A SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA DAS ALTERAÇÕES NO RNA VIRAL
DO HIV DURANTE O TRATAMENTO.
† Saquinavir (SQV) na dose de 600 mg, 3 x ao dia.
(-) Indica que Não é Aplicável.
Contra-Indicações de Invirase
O Invirase (Saquinavir) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao saquinavir ou a quaisquer dos componentes contidos na cápsula.
Precauções de Invirase
Gerais de Invirase
Não foi estabelecido o perfil de segurança de Invirase (Saquinavir) em pacientes menores de 16 anos.
Se ocorrer efeito tóxico sério ou grave durante o tratamento com Invirase (Saquinavir), este deve ser interrompido até que seja identificada a etiologia do evento ou a toxicidade tenha sido resolvida. Neste momento, deve ser considerada a retomada do tratamento com a dose total de Invirase (Saquinavir). Quanto aos análogos de nucleosídeos utilizados na associação com Invirase (Saquinavir), os clínicos deverão consultar as monografias completas desses medicamentos para seguirem as recomendações relativas aos ajustes de doses e para as informações referentes às reações adversas associadas a esses medicamentos.
Devem ser tomadas precauções ao administrar Invirase (Saquinavir) a pacientes com insuficiência hepática, uma vez que pacientes com testes basais de função hepática acima de 5 vezes o limite superior de normalidade não foram incluídos nos estudos clínicos.
Resistência/Resistência Cruzada de Invirase
O potencial de resistência cruzada frente ao HIV entre os inibidores da proteinase não foi totalmente estudado. Portanto, é desconhecido o efeito que a terapia com saquinavir terá sobre a atividade dos inibidores da proteinase subseqüentes (Vide Microbiologia).
Exames Laboratoriais de Invirase
Nenhuma alteração consistente dos testes laboratoriais convencionais foi associada com o uso do Invirase (Saquinavir). As análises clínicas bioquímicas devem ser realizadas antes de ser iniciado o tratamento com Invirase (Saquinavir) e, a partir de então, nos intervalos apropriados. Para informação completa relativa às alterações dos exames laboratoriais associados com o uso de análogos de nucleosídeos individuais, o clínico deve consultar o manual completo de informações sobre cada um desses medicamentos.
Interações Medicamentosas de Invirase
Indutores Enzimáticos do Metabolismo
O Invirase (Saquinavir) não deve ser administrado concomitantemente com rifampicina, uma vez que esta reduz em 80% as concentrações de saquinavir (vide FARMACOCINÉTICA). A rifabutina também reduz, substancialmente, as concentrações plasmáticas de saquinavir em 40%. Outras drogas que induzem a CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina) também podem reduzir as concentrações plasmáticas de saquinavir. Se o tratamento com esses agentes for necessário, o clínico deve considerar o emprego de substâncias alternativas enquanto o paciente estiver tomando Invirase (Saquinavir).
Outras Interações Medicamentosas Potenciais de Invirase
A administração concomitante de terfenadina ou astemizol com medicamentos que são reconhecidos como inibidores potentes do citocromo P4503A (ou seja, cetoconazol, itraconazol, etc.) pode levar a concentrações plasmáticas elevadas de terfenadina ou astemizol, o que, por sua vez, pode prolongar os intervalos QT, levando a casos raros de eventos adversos cardiovasculares sérios. Embora o Invirase (Saquinavir) não seja um inibidor potente do citocromo P4503A, ainda não foram conduzidos estudos de interação farmacocinética com Invirase (Saquinavir) e terfenadina ou astemizol. O clínico deve buscar alternativa à terfenadina ou astemizol quando um paciente tomando Invirase (Saquinavir) necessite de anti-histamínicos. Outros compostos que são substratos de CYP3A4 (por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio, clindamicina, dapsona, quinidina, triazolam) podem apresentar concentrações plasmáticas elevadas quando administrados concomitantemente com Invirase (Saquinavir). Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade associada a essas drogas.
Carcinogenicidade, Mutagenicidade e Redução da Fertilidade de Invirase
Carcinogenicidade: Os estudos de carcinogênese em ratos e camundongos ainda não foram completados.
Mutagenicidade: Os estudos de mutagenicidade e genotoxicidade, com ou sem ativação metabólica quando apropriado, demonstraram que o saquinavir não tem atividade mutagênica in vitro, seja em células bacterianas (teste de Ames) ou de mamíferos (Teste do HPRT/células de pulmão de hamster chinês V79). O saquinavir não induz lesão cromossômica no teste do micronúcleo de camundongo in vivo ou em linfócitos do sangue periférico humano in vitro, além de não induzir lesão ao DNA primário in vitro no teste de síntese não programada de DNA.
Redução da Fertilidade: A fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados em ratos com exposições plasmáticas (valores das ASCs) de até 5 vezes aquelas alcançadas em seres humanos, nas doses recomendadas.
Gravidez de Invirase
Efeitos Teratogênicos: Categoria B. Estudos reprodutivos com saquinavir conduzidos em ratos não demonstraram embriotoxicidade ou teratogenicidade em exposições plasmáticas (valores de ASC) até 5 vezes aqueles atingidos em seres humanos nas doses recomendadas ou em coelhos em exposições plasmáticas de 4 vezes aqueles atingidos nas doses clínicas recomendadas. Os estudos conduzidos em ratos indicaram que a exposição ao saquinavir, durante o período de gravidez tardia até o período de lactação em concentrações plasmáticas (valores de ASC) de até 5 vezes aquelas atingidas em seres humanos, na dose recomendada, não teve efeito sobre a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento dos filhotes até o desmame. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta em seres humanos, o Invirase (Saquinavir) deve ser empregado durante a gravidez levando em conta a importância da medicação para a mãe.
Atualmente, não existem relatos de crianças nascidas de mulheres recebendo tratamento com Invirase (Saquinavir) que tenham engravidado durante os estudos clínicos.
amamentação de Invirase
Não se sabe se o Invirase (Saquinavir) é excretado no leite humano. Considerando que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido às reações adversas sérias potenciais de saquinavir em crianças em amamentação, deve ser decidido entre descontinuar a amamentação ou descontinuar a medicação, levando em consideração a importância do Invirase (Saquinavir) para a mãe.
Uso Pediátrico
Não foi estabelecida a segurança e a eficácia do Invirase (Saquinavir) em crianças ou adolescentes infectados pelo HIV com idades inferiores a 16 anos.
Reações Adversas (Vide Precauções de Invirase
A segurança de Invirase (Saquinavir) foi estudada em 688 pacientes que receberam a medicação isoladamente ou em associação com o AZT e/ou zalcitabina. A maioria dos eventos adversos foram de fraca intensidade. Os eventos adversos relatados com maior freqüência entre pacientes tratados com Invirase (Saquinavir) (excluindo-se os efeitos tóxicos reconhecidamente associados com AZT e zalcitabina, quando empregados em associações) foram: diarréia, desconforto abdominal e náuseas.
O Invirase (Saquinavir) não alterou o padrão, a freqüência ou a gravidade dos principais efeitos tóxicos reconhecidos como associados com o uso de zalcitabina e/ou de AZT. O clínico deve consultar os manuais completos dessas medicações (ou de outros agentes anti-retrovirais, caso necessário) para informar-se sobre as reações adversas associadas a essas drogas e a outros análogos de nucleosídeos.
A Tabela 4 relaciona os eventos adversos clínicos que ocorreram em ³ 2% dos pacientes recebendo Invirase (Saquinavir) 600 mg, 3 x ao dia, isoladamente ou em associação com AZT e/ou zalcitabina em dois estudos. A duração média de tratamento no estudo NV14255/ACTG229 (estudo da associação tripla) foi de 48 semanas; a duração média do tratamento entre o agrupamento de análise indireta avaliado quanto à
segurança (n=451) no estudo NV14256 foi de 42 semanas.
Tabela 4: Percentual de Pacientes, por Segmento de Estudo, Que Experimentaram Efeitos Adversos Considerados, pelo menos,
Possivelmente Relacionados com a Medicação do Estudo, ou de Relação Desconhecida e de Intensidade Moderada, Grave, ou com Risco de
Vida, que Ocorreram em > 2% dos Pacientes no Estudos NV14255/ACTG 229 e NV14256.
NV14255/ACTG229 NV14256.
Efeito Adverso SQV+AZT SQV+ddC+AZT ddC+AZT ddC SQV SQV+ddC
n=99 n=98 n=100 n=145 n=159 n=147
GASTRINTESTINAL
Diarréia 3,0 1,0 - 1,4 3,8 3,4
Desconforto Abdominal
2,0 3,1 4,0 1,4 1,3 0,7
Náusea - 3,1 3,0 0,7 1,9 0,7
Dispepsia 1,0 1,0 2,0 2,1 - 0,7
Dor Abdominal 2,0 1,0 2,0 0,7 1,9 0,7
Lesão da Mucosa - - 4,0 1,4 - 0,7
Ulceração da Mucosa Oral
- 2,0 2,0 9,0 2,5 4,1
DISTÚRBIOS DO SISTEMA
NERVOSO CENTRAL E PERIFÉRICO
Cefaléia 2,0 2,0 2,0 4,1 0,6 0,7
Parestesia 2,0 3,1 4,0 0,7 1,0 1,0
Insensibilidade das Extremidades
2,0 1,0 4,0 - - 0,7
Tonturas - 2,0 1,0 - - -
Neuropatia Periférica
- 1,0 2,0 5,5 - 4,8
CORPO COMO UM TODO
Astenia 6,1 9,2 10,0 0,7 1,3 0,7
Distúrbios do Apetite
- 1,0 2,0 - - -
PELE E ANEXOS
Erupções - - 3,0 0,7 1,3 1,4
Prurido - - 2,0 - - -
DISTÚRBIOS
MÚSCULOESQUELÉTICOS
Dor Músculoesquelética
2,0 2,0 4,0 - 0,6 0,7
Mialgia 1,0 - 3,0 1,4 - -
- Indica ausência de efeitos relatados
Tabela 5: Percentual de Pacientes, por Segmento de Tratamento, com Anormalidades Laboratoriais Acentuadas* nos Estudos
NV14255/ACTG229 NV14256.
SQV+AZT SQV+ddC+AZT ddC+AZT ddC SQV SQV+ddC
n=99 n=98 n=100 n=145 n=159 n=147
BIOQUÍMICA
Cálcio (alto) 1 0 0 <1 0 0
Creatina 10 12 7 6 4 7
Fosfoquinase
Glicose (baixa) 0 0 0 4 5 4
Glicose(alta) 0 0 0 0 <1 <1
Fósforo 2 1 0 0 0 0
Potássio (alto) 0 0 0 1 <1 <1
Potássio (baixo) 0 0 0 0 <1 0
Amilase sérica 2 1 1 <1 <1 2
TGOs (AST) 2 2 0 3 <1 <1
TGPs (ALT) 0 3 1 3 <1 <1
Bilirrubina Total 1 0 0 0 <1 0
Ácido Úrico 0 0 1 Não Não Não Avaliado
avaliado avaliado
HEMATOLOGIA
Neutrófilos
(baixos) 2 2 8 0 0 0
Hemoglobina
(baixa) 0 0 1 0 <1 0
Plaquetas (baixas) 0 0 2 0 0 <1
* Anormalidade Laboratorial Acentuada definida como uma mudança do Grau 0 para, no mínimo, Grau 3 ou do Grau 1 para Grau 4 (Sistema de
Graduação ACTG).
Raramente foram relatadas ocorrências das seguintes experiências adversas durante os estudos clínicos de Invirase (Saquinavir), que foram consideradas, no mínimo, possivelmente relacionadas com o uso das medicações do estudo: confusão mental, ataxia, fraqueza, leucemia mieloblástica aguda, tentativa de suicídio, Síndrome de Steven-Johnson, reação cutânea associada com aumento nos testes de função
hepática, elevação isolada das transaminases, tromboflebite, cefaléia, trombocitopenia, convulsão, doença hepática crônica com testes de função hepática com alterações de Grau 4, icterícia e dor abdominal nos quadrantes superiores direito e esquerdo.
A Tabela 5 apresenta o percentual de pacientes com anormalidades laboratoriais acentuadas nos estudos NV14255/ACTG229 e NV14256.
As anormalidades laboratoriais acentuadas são definidas como sendo anormalidades de Graus 3 ou 4 em pacientes com valores basais normais ou uma anormalidade de Grau 4 em um paciente com anormalidade de Grau 1 no estado basal (Sistema de Graduação ACTG).
Estudos em Monoterapias e Associações de Invirase
Outras experiências clínicas adversas de qualquer intensidade, no mínimo, remotamente relacionadas com o Invirase (Saquinavir), incluindo aquelas em < de 2% dos pacientes nos seguimentos contendo Invirase (Saquinavir) nos estudos NV14255/ACTG229 e NV14256, bem como nos observados em estudos clínicos menores, estão relacionados abaixo, de acordo com os sistemas orgânicos.
Corpo como um Todo: Reação alérgica, dor torácica, edema, febre, intoxicação, parasitas externos, dor retroesternal, tremores, síndrome consuntiva, perda de peso.
Cardiovascular: Cianose, murmúrios cardíacos, distúrbios valvulares cardíacos, hipertensão, hipotensão, síncope, veias distendidas.
Endócrino/Metabólico: Desidratação, síndrome do olho seco, hiperglicemia, aumento de peso, xeroftalmia.
Gastrintestinal: Queilite, constipação, disfagia, eructação, fezes com raias de sangue, fezes descoradas, gastralgia, gastrite, inflamação gastrintestinal, gengivite, glossite, hemorragia retal, hemorróidas, hepatomegalia, hepatoesplenomegalia, melena, dor pélvica, tenesmo, pancreatite, distúrbio da parótida, distúrbio das glândulas salivares, estomatite, distúrbios dentários, vômitos.
Hematológico: Anemia, micro-hemorragias, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia.
Músculoesquelético: Artralgia, artrite, dor lombar, cãimbras musculares, distúrbios músculoesqueléticos, rigidez, alterações tissulares, traumatismos.
Neurológico: Ataxia, aumento da freqüência do peristaltismo intestinal, confusão, convulsões, disartria, disestesia, distúrbios do ritmo cardíaco, hiperestesia, hiperreflexia, hiporreflexia, boca seca, faces insensíveis, dor facial, paresia, poliomielite, leucoencefalopatia multifocal progressiva, espasmo, tremores.
Psicológico: Agitação, amnésia, ansiedade, depressão, sonhos excessivos, euforia, alucinações, insônia, redução da capacidade intelectual, irritabilidade, letargia, distúrbios da libido, efeito de superdosagem, distúrbio psíquico, sonolência, distúrbio da fala.
Sistema Reprodutivo: Aumento da próstata, secreção vaginal.
Mecanismos de Resistência: Abscesso, angina tonsilar, candidíase, hepatite, herpes simples, herpes zoster, infecção bacteriana, infecção micótica, infecção estafilocócica, estado gripal, linfadenopatia, tumores.
Respiratório: Bronquite, tosse, dispnéia, epistaxe, hemoptise, laringite, faringite, pneumonia, distúrbio respiratório, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior.
Pele e Anexos: Acne, dermatite, dermatite seborréica, eczema, eritema, foliculite, furunculose, alterações capilares, fogachos, reação de fotossensibilidade, alteração da pigmentação da pele, erupção maculopapular, distúrbios cutâneos, nódulos cutâneos, ulceração cutânea, aumento da sudorese, urticária, verrugas, xeroderma.
Orgãos do Sentido: Blefarite, otalgia, pressão otológica, irritação ocular, redução da audição, otite, alterações do paladar, tinido, distúrbios visuais.
Sistema Urinário: Distúrbios da micção, infecção do trato urinário.
Superdosagem de Invirase
Não foram observadas intoxicação aguda ou seqüelas em um paciente que ingeriu 8 gramas de Invirase (Saquinavir) em uma única dose. O paciente foi tratado com indução da emese no prazo de 2 a 4 horas após a ingestão. Em um estudo exploratório de Fase II para estabelecimento da dose oral de Invirase (Saquinavir), com a dose de 7.200 mg/dia (1.200 mg a cada 4 horas), não foram relatados efeitos tóxicos sérios durante as primeiras 25 semanas de tratamento.
Posologia e Administração de Invirase
A dose recomendada de Invirase (Saquinavir) em associação com um análogo de nucleosídeo é de 3 cápsulas de 200 mg, 3 x ao dia, tomadas diariamente no intervalo de 2 horas após uma refeição completa. As doses recomendadas de zalcitabina ou AZT, como parte do tratamento de associação, são: zalcitabina, 0,75 mg, três vezes ao dia ou AZT, 200 mg, três vezes ao dia, conforme necessário.
Atencão: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA