Interação Medicamentosa - Optimmune MSD para Cães

Solução oral / Cápsula / Solução injetável

Dentre os vários fármacos que interagem com a ciclosporina, estão listados abaixo aqueles cujas interações foram adequadamente documentadas e consideradas como tendo implicações clínicas.

Uso concomitante não recomendado devido à interação

Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinação pode ser menos eficaz, o uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado.

Interações a serem consideradas

Recomenda-se cautela para o uso concomitante com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio uma vez que eles podem levar a um aumento significativo do potássio sérico.

Após a administração concomitante da ciclosporina com o lercanidipino, a AUC do lercanidipino aumentou três vezes e a AUC da ciclosporina aumentou 21%. Dessa forma, recomenda-se precaução quando da coadministração de ciclosporina com lercanidipino.

Deve-se ter cautela ao usar ciclosporina junto com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide, devido ao risco de sinergia nefrotóxica.

Interações a serem consideradas que aumentam ou diminuem os níveis de ciclosporina

Vários agentes são conhecidos por aumentar ou diminuir os níveis plasmáticos ou sanguíneos da ciclosporina, geralmente por inibição ou indução de enzimas envolvidas no metabolismo da ciclosporina, especialmente da CYP3A4. A ciclosporina é um substrato da glicoproteína-P, portanto, os inibidores ou indutores da glicoproteína-P podem alterar as concentrações de ciclosporina.

Interações que diminuem os níveis de ciclosporina

Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.; rifampicina; octreotida; probucol; orlistate; Hypericum perforatum (Erva de São João); ticlopidina, sulfimpirazona, terbinafina, bosentana.

Interações que aumentam os níveis de ciclosporina

Antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina – precauções adicionais em dermatite atópica” - azitromicina e claritromicina), cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramida; anticoncepcionais orais; danazol; metilprednisolona (doses elevadas), alopurinol, amiodarona, ácido cólico e derivados; inibidores de protease, imatinibe; colchicina; nefazodona.

Outras interações relevantes

Interação com alimentos/bebidas

Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja (grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da ciclosporina.

Interações que resultam em aumento do potencial de nefrotoxicidade

Durante o uso concomitante de um fármaco que pode exibir sinergismo de nefrotoxicidade, deve-se fazer um monitoramento cuidadoso da função renal (em particular a creatinina sérica). Se ocorrer prejuízo significativo da função renal, a dose do fármaco coadministrado deve ser reduzida ou um tratamento alternativo deve ser considerado.

Deve-se tomar cuidado ao se administrar ciclosporina juntamente com fármacos que possuem sinergismo de nefrotoxicidade como: aminoglicosídeos (incluindo gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (mais sulfametoxazol), anti-inflamatórios não-esteroidais (incluindo diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalana, antagonistas de receptores histamínicos H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato.

O uso concomitante com tacrolimo deve ser evitado devido ao aumento potencial de nefrotoxicidade.

A administração concomitante de diclofenaco com ciclosporina resulta em aumento significante da biodisponibilidade do diclofenaco, com a possível consequência de diminuição reversível da função renal. O aumento da biodisponibilidade do diclofenaco parece estar mais relacionado com uma redução no seu elevado efeito de primeira passagem. Portanto, se for administrado juntamente com a ciclosporina um anti-inflamatório não-esteroidal com reduzido efeito de primeira passagem (como o ácido acetilsalicílico), este aumento da biodisponibilidade não é esperado.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais que possuem efeito de primeira passagem pronunciado (como o diclofenaco) devem ser administrados em doses menores do que aquelas que seriam utilizadas em pacientes que não estão recebendo ciclosporina.

Em receptores de enxertos foram relatados casos isolados de considerável, porém reversível diminuição da função renal (com aumento correspondente na creatinina sérica) após administração concomitante de derivados de ácido fíbrico (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato). A função renal deve, entretanto, ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes. Nos eventos de significativa diminuição da função renal a comedicação deve ser retirada.

Interações que resultam no aumento da taxa de hiperplasia gengival

A administração concomitante de ciclosporina com nifedipino pode resultar em aumento da frequência de hiperplasia gengival comparada com a administração isolada de ciclosporina.

O uso concomitante de nifedipino deve ser evitado em pacientes em que se observou desenvolvimento de hiperplasia gengival como efeito adverso da ciclosporina.

Interações que resultam no aumento de outros fármacos

A ciclosporina também é um inibidor da CYP3A4 e do transportador de efluxo multifármaco glicoproteína-P, e pode aumentar os níveis plasmáticos das comedicações que são substratos desta enzima e/ou transportador.

A ciclosporina pode reduzir o clearance (depuração) da digoxina, colchicina, prednisolona, de inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), do etoposídeo, alisquireno, bosentano ou dabigatran.

Em muitos pacientes que tomam digoxina, foi observada toxicidade digitálica severa após poucos dias do início da ciclosporina. Também há relatos que a ciclosporina aumenta os efeitos tóxicos da colchicina tais como miopatia e neuropatia, especialmente em pacientes com disfunção renal. Se a digoxina ou colchicina forem usadas concomitantemente com ciclosporina é necessária observação clínica para possibilitar a detecção antecipada de manifestações tóxicas de digoxina ou colchicina, seguida pela redução da dosagem ou pela sua retirada.

Foram relatados casos na literatura e pós-comercialização de miotoxicidade, incluindo dor muscular e fraqueza, miosite e rabdomiólise, com a administração concomitante de ciclosporina com lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina. Quando concorrentemente administrado com ciclosporina, a dose destas estatinas deve ser reduzida de acordo com as recomendações na bula. A terapia com estatina necessita ser temporariamente suspensa ou descontinuada em pacientes com sinais e sintomas de miopatia ou daqueles com fatores de risco de prédisposição para dano renal severo, incluindo falência renal, secundariamente para rabdomiólise.

Se digoxina, colchicina ou os inibidores da enzima HMG-CoA redutase (estatinas) forem administrados concomitantemente com ciclosporina, é necessário a observação clínica rigorosa a fim de se permitir a detecção precoce de manifestações tóxicas dos fármacos, seguida de redução de sua dose ou sua retirada.

Elevações na creatinina sérica foram observadas em estudos usando everolimo e sirolimo em combinação com ciclosporina dose-completa para microemulsão. Este efeito é frequentemente reversível com a redução da dose de ciclosporina. O everolimo e sirolimo têm pouca influência na farmacocinética da ciclosporina. A coadministração de ciclosporina significativamente aumenta os níveis no sangue de everolimo e sirolimo.

A ciclosporina pode aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida e, desta forma, aumentar o risco de hipoglicemia.

A coadministração de bosentana e ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição da bosentana e um decréscimo de 35% na exposição da ciclosporina (vide acima o subitem “Interações que diminuem os níveis de ciclosporina”).

Seguindo a administração concomitante de ciclosporina e alisquireno, o Cmax do alisquireno foi aumentado aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente 5 vezes. No entanto, o perfil farmacocinético da ciclosporina não teve alteração significativa.

A administração concomitante de dabigatran e ciclosporina leva ao aumento do nível plasmático de dabigatran devido à inibição da atividade da PgP de ciclosporina. O dabigatran tem um índice terapêutico estreito e um aumento no nível plasmático que pode ser associado com um risco aumentado de hemorragia.

A administração de doses múltiplas de ambrisentana e ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição de ambrisentana, enquanto a exposição de ciclosporina aumentou levemente (aproximadamente 10%).

Um aumento significativo na exposição de antibióticos antraciclínicos (por exemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) foi observado em pacientes oncológicos com coadministração intravenosa de antibiótico antraciclínico e doses elevadas de ciclosporina.

Interações resultando em diminuição de outros níveis de drogas

A administração concomitante de ciclosporina e micofenolato de sódio em pacientes transplantados pode diminuir a exposição média do ácido micofenólico em 20-50% quando comparado com outros imunossupressores. Essas informações devem ser levadas em consideração ao coadministrar esses medicamentos.

A coadministração de uma dose única de ciclosporina (200 mg ou 600 mg) com uma dose única de eltrombopague olamina (50 mg) diminuiu a AUC_inf plasmática de eltrombopag em 18% a 24% e a C_máx em 25% a 39%. Esta diminuição na exposição não é considerada clinicamente significativa.

Solução oral / Cápsula

Se o uso concomitante de fármacos que interagem com a ciclosporina não pode ser evitado, as seguintes recomendações básicas devem ser observadas:

• Em pacientes transplantados: medição frequente dos níveis de ciclosporina e, se necessário, ajuste de dose da ciclosporina, particularmente durante a introdução ou retirada do fármaco coadministrado;
• Em pacientes não-transplantados: o valor do monitoramento do nível sanguíneo da ciclosporina é questionável, já que nestes pacientes a relação entre o nível sanguíneo e os efeitos clínicos não estão bem estabelecidos. Se fármacos que aumentam os níveis de ciclosporina foram administrados concomitantemente, a avaliação frequente da função renal e o monitoramento cuidadoso de efeitos adversos relacionados à ciclosporina pode ser mais apropriada do que a avaliação dos níveis sanguíneos.

Emulsão oftálmica

Não foram realizados estudos específicos com ciclosporina emulsão oftálmica para avaliar a interação com outros medicamentos. Medicamentos que afetam o citocromo P-450 3A podem alterar o metabolismo da ciclosporina. Contudo, não são esperadas interações medicamentosas entre o uso de ciclosporina e medicamentos sistêmicos, uma vez que, após aplicação oftálmica, não foi observada absorção sistêmica detectável de ciclosporina.