Ação da Substância - Omnaris

Resultados de Eficácia

Rinite alérgica intermitente e persistente^1-9

Pacientes adultos acima de 12 anos^1-7

A eficácia e a segurança do Ciclesonida foram avaliadas em quatro estudos clínicos multicêntricos duplo-cegos randomizados, de grupos paralelos controlados por placebo, com duração de duas semanas a um ano, com adolescentes e adultos com rinite alérgica. Três desses estudos tiveram duração de duas a seis semanas e foram primariamente destinados a avaliar a eficácia. Um destes estudos teve duração de um ano e destinou-se primariamente a avaliar a segurança. Os três estudos com duração de duas a seis semanas incluíram um total de 1.524 pacientes (495 homens e 1.029 mulheres), com idades entre 12 e 86 anos, dos quais 79 eram adolescentes (com idades entre 12 e 17 anos), com histórico de rinite alérgica intermitente ou persistente, teste cutâneo positivo para no mínimo um alérgeno relevante e sintomas de rinite alérgica ativa na admissão ao estudo.

Destes, 546 pacientes receberam Ciclesonida 200 mcg uma vez ao dia administrado na forma de duas doses em cada narina. A avaliação da eficácia nestes estudos foi baseada no registro pelos pacientes de quatro sintomas nasais (coriza nasal, prurido nasal, espirros e congestão nasal) em uma escala categórica de gravidade de 0-3 (0 = ausente; 3 = grave) na forma de pontuações reflexivas (que registravam a gravidade dos sintomas nas últimas 12 horas) ou instantâneas (que registravam a gravidade dos sintomas no momento do registro). Segundo os resultados desses estudos, os pacientes tratados com Ciclesonida 200 mcg uma vez ao dia apresentaram reduções maiores nas pontuações de sintomas nasais totais estatisticamente significativas do que os pacientes tratados com placebo. Em geral, as medidas secundárias de eficácia também foram favoráveis.

No estudo clínico de duas semanas para determinação de dose, a diferença entre Ciclesonida 200 mcg uma vez ao dia e placebo foi estatisticamente significativa.

Tabela 1. Variação média das pontuações dos sintomas nasais totais reflexivos no período de duas semanas em pacientes com rinite alérgica intermitente. (Adaptado de Ratner et al. 2006)

*Soma das pontuações matutinas e vespertinas; pontuação máxima = 24.

Nos estudos de quatro a seis semanas em pacientes com rinite alérgica intermitente e persistente, respectivamente, a diferença entre Ciclesonida 200 mcg uma vez ao dia e placebo foi estatisticamente significativa. Diferenças estatisticamente significativas na pontuação total instantânea de sintoma nasal pré-dose matinal indicam que o efeito se manteve por todo o intervalo posológico de 24 horas.

Tabela 2. Variação média das pontuações dos sintomas nasais totais reflexivos e instantâneos nos estudos de rinite alérgica. (Adaptado de Ratner et al. 2006 e Meltzer et al. 2007)

*Soma das pontuações reflexivas e instantâneas matutinas e vespertinas; máximo = 12.

Um estudo duplo-cego randomizado e controlado por placebo realizado em 502 adultos com rinite alérgica com pelo menos dois anos de duração, observou que Ciclesonida (na dose de 200 mcg/dia) iniciava sua ação após a primeira hora de administração (p = 0,001 em relação a placebo). A duração de sua ação também foi avaliada em outros dois estudos nos quais também se observaram os efeitos de Ciclesonida durante 24 horas, com melhora sintomática adicional observada em uma a duas semanas em rinite alérgica intermitente e em cinco semanas em rinite alérgica persistente.

Pacientes pediátricos com idade de 6 a 11 anos⁸

A eficácia de doses de até 200 mcg de Ciclesonida uma vez ao dia foi avaliada em dois estudos clínicos multicêntricos duplo-cegos randomizados, de grupos paralelos controlados por placebo, de duas e 12 semanas de duração, em 1.283 pacientes com rinite alérgica, de 6 a 11 anos de idade.

No estudo de duas semanas com doses diárias de 200 mcg e de 100 mcg de Ciclesonida em pacientes com rinite alérgica intermitente, apenas a dose de 200 mcg proporcionou diferenças estatisticamente significativas em comparação com placebo nas médias dos escores totais dos sintomas nasais reflexivos matinais e noturnos em relação aos valores basais.

Tabela 3. Variação média das pontuações dos sintomas nasais totais reflexivos em um estudo de rinite alérgica intermitente em crianças de 6 a 11 anos de idade. (adaptado de Berger et al. 2008)

*Soma das pontuações matutinas e vespertinas; pontuação máxima = 12.

Pacientes pediátricos com idade de dois a cinco anos⁹

A eficácia de Ciclesonida em doses de até 200 mcg diários foi avaliada em dois estudos duplo-cegos randomizados, de grupos paralelos controlados por placebo, de 6 e 12 semanas de duração, em 258 pacientes de dois a cinco anos de idade com rinite alérgica persistente. Embora fossem primariamente de segurança, ambos os estudos mostraram evidências de eficácia. No estudo de 12 semanas, a dose diária de 200 mcg de Ciclesonida spray nasal proporcionou uma redução maior e estatisticamente significativa no escore total dos sintomas nasais em relação ao placebo. No estudo de seis semanas, observou-se uma tendência numérica de redução do escore de sintomas nasais avaliado pelo médico em comparação com placebo em todos os grupos tratados com as diversas doses de Ciclesonida (200 mcg, 100 mcg e 25 mcg). O uso de medicações de resgate foi semelhante nos quatro grupos avaliados.

De maneira geral, Ciclesonida foi seguro e bem tolerado nesta faixa etária. A incidência global de eventos adversos foi similar em ambos os grupos de tratamento, sendo os eventos mais comuns irritação ocular, epistaxe e irritação nasal. Em ambos os grupos, 2,4% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos. Não se observaram alterações de significado clínico no exame físico geral, nos sinais vitais e na pressão intraocular.

Referências Bibliográficas

1. Ratner PH et al. Efficacy and safety of ciclesonide nasal spray for the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118(5):1142-8.
2. Meltzer EO et al. Efficacy and safety of ciclesonide, 200 microg once daily, for the treatment of perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(2):175-81.
3. Ratner PH et al. Effectiveness of ciclesonide nasal spray in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(5):657-63.
4. Chervinsky P et al. Long-term safety and efficacy of intranasal ciclesonide in adult and adolescent patients with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99(1):69-76.
5. Dhillon S, Wagstaff AJ. Ciclesonide nasal spray: in allergic rhinitis. Drugs 2008;68(6):875- 83.
6. Schmidt BM et al. The new topical steroid ciclesonide is effective in the treatment of allergic rhinitis. J Clin Pharmacol 199; 39(10):1062-9.
7. Nave R et al. Safety, tolerability, and exposure of ciclesonide nasal spray in healthy and asymptomatic subjects with seasonal allergic rhinitis. J Clin Pharmacol 2006;46(4):461-7.
8. Berger WE et al. Efficacy and safety of once-daily ciclesonide nasal spray in children with allergic rhinitis. Pediatr Asthma Allergy Immunol. 2008;21:73-82.
9. Kim, K et al. Safety of once-daily ciclesonide nasal spray in children 2 to 5 years of age with perennial allergic rhinitis. Ped Asthma, Allergy Immunol 2007; 87(6):340-53.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O componente ativo do Ciclesonida é a Ciclesonida, um glicocorticoide não-halogenado, uma pró-droga que é enzimaticamente hidrolisada após aplicação intranasal em um metabólito farmacologicamente ativo, o C21-desisobutirilCiclesonida (des-Ciclesonida ou RM1). A des-Ciclesonida tem atividade anti-inflamatória com afinidade pelo receptor glicocorticoide 120 vezes maior que o composto principal.

Assim como ocorre com os demais corticosteroides nasais, o exato mecanismo de ação da Ciclesonida na rinite alérgica não é bem conhecido. Demonstrou-se que os corticosteroides exercem uma ampla gama de efeitos sobre diversos tipos de células (mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos e linfócitos) e mediadores (histamina, eicosanoides, leucotrienos e citocinas) envolvidos na inflamação alérgica.

Um estudo de 52 semanas de duração não registrou alterações significativas nos níveis de cortisol em urina de 24 horas, cortisol sérico matutino, pressão intraocular e opacificação dos cristalinos em adolescentes (maiores de 12 anos) e adultos, quando comparados aos usuários de placebo. Em crianças de 6 a 11 anos de idade, um estudo de 12 semanas de tratamento mostrou que o cortisol plasmático matinal médio não sofria nenhum efeito consistente diferente de placebo em relação aos valores basais.

Propriedades farmacocinéticas

Ciclesonida começa a agir a partir da primeira aplicação, com melhora inicial dos sintomas observada geralmente dentro da primeira hora após a primeira dose.

Em alguns casos podem ser necessárias 24 a 48 horas após a primeira dose para uma melhora mais intensa dos sintomas. Melhoras adicionais dos sintomas podem ocorrer em até uma ou duas semanas ou em até cinco semanas na rinite alérgica persistente.

Absorção

A administração intranasal de Ciclesonida nas doses recomendadas resulta em concentrações séricas insignificantes de Ciclesonida. A Ciclesonida e a des-Ciclesonida têm biodisponibilidade oral insignificante (ambas menores que 0,1%) devido à baixa absorção gastrintestinal e ao alto metabolismo de primeira passagem. Os imunoensaios aplicados nestes testes detectaram até 25 pg/ml de Ciclesonida e 10 pg/ml de des-Ciclesonida.

Distribuição

Após administração intravenosa de 800 mcg de Ciclesonida, os volumes de distribuição de Ciclesonida e des-Ciclesonida foram de aproximadamente 2,9 L/kg e 12,1 L/kg, respectivamente.

A porcentagem de Ciclesonida e des-Ciclesonida ligada às proteínas plasmáticas humanas foi em média 99%. Portanto, menos de 1% do medicamento não ligado a proteínas plasmáticas foi detectado na circulação sistêmica. A des-Ciclesonida não se liga significativamente à transcortina humana.

Metabolismo

A Ciclesonida intranasal é hidrolisada por esterases na mucosa nasal em um metabólito biologicamente ativo, a des-Ciclesonida. A des-Ciclesonida passa por metabolismo adicional no fígado para outros metabólitos principalmente pela isozima CYP 3A4 e, em menor extensão, pelo CYP 2D6. A gama total de metabólitos potencialmente ativos da Ciclesonida não foi caracterizada.

Eliminação

Após administração intravenosa de 800 mcg de Ciclesonida, os valores de depuração da Ciclesonida e da des-Ciclesonida foram altos (aproximadamente 152 l/h e 228 l/h, respectivamente). Ciclesonida marcada com 14C foi excretada predominantemente através das fezes após administração intravenosa (66%), indicando que a excreção através da bile é a principal via de eliminação. Cerca de 20% da radioatividade relativa ao medicamento foi excretada na urina.

Populações especiais

A farmacocinética da Ciclesonida administrada por via intranasal não foi avaliada em subpopulações de pacientes porque os níveis sanguíneos de Ciclesonida e des-Ciclesonida resultantes são insuficientes para os cálculos farmacocinéticos.

As informações obtidas após a inalação oral de Ciclesonida não foram significativamente influenciadas por características do indivíduo, como peso corporal, idade, raça e sexo, nem indicam necessidade de ajuste de dose em caso de insuficiência hepática.

Função renal comprometida

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal, pois a excreção renal de des-Ciclesonida é uma via minoritária de eliminação (≤ 20%).

Diminuição da função hepática

Em comparação com indivíduos saudáveis, a exposição sistêmica (Cmax e ASC) em pacientes com insuficiência hepática aumentou na faixa de 1,4 a 2,7 vezes após a administração de 1280 microgramas de Ciclesonida via inalação oral. O ajuste da dose na insuficiência hepática não é necessário.

Propriedades toxicológicas

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo à fertilidade

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para os seres humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou potencial cancerígeno.

Em estudos com animais sobre toxicidade reprodutiva, os glucocorticosteroides demonstraram induzir má formações em coelhos (fissura palatina, malformações esqueléticas). No entanto, estes resultados em animais não parecem ser relevantes para humanos, considerando que as doses recomendadas nasais resultam em uma exposição sistêmica mínima.

Estudos em animais com outros glicocorticoides indicam que a administração de doses farmacológicas de glicocorticoides durante a gravidez pode aumentar o risco de retardo do crescimento intrauterino, doenças cardiovasculares e/ou metabólicas em adultos e/ou mudanças permanentes na densidade do receptor de glicocorticoides, turnover e comportamento do neurotransmissor. A relevância desses dados para humanos que administraram Ciclesonida pela via nasal é desconhecida.