Bula Ojjaara

Ojjaara é indicado para tratar pacientes adultos com mielofibrose de risco intermediário ou alto, uma forma rara de câncer sanguíneo que afeta a medula óssea, para melhorar a anemia (número reduzido de glóbulos vermelhos), reduzir o tamanho do baço e aliviar outros sintomas relacionados à doença. 

A mielofibrose pode ser:

• Mielofibrose primária, que se desenvolve em pessoas que não apresentaram problemas com a medula óssea antes; 
• Mielofibrose secundária, que se desenvolve em pessoas que apresentam outros tipos de câncer sanguíneo, fazendo com que seu corpo produza muitos eritrócitos ou células sanguíneas denominadas plaquetas (mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial).

Ojjaara bloqueia a ação de certas proteínas, denominadas Janus quinases (JAK1, JAK2) e o receptor de ativina A tipo 1 (ACVR1). Este bloqueio pode aliviar os sintomas causados pela mielofibrose. Com a mielofibrose, a medula óssea é substituída por tecido fibroso e pequenas proteínas chamadas citocinas são liberadas em grande número. A medula anormal não pode mais produzir a quantidade suficiente de células sanguíneas normais, o baço pode aumentar de tamanho e os pacientes apresentam sintomas como febre, suores noturnos, dor óssea e coceira.

Não utilize Ojjaara caso seja alérgico (hipersensível) a momelotinibe, o componente ativo de Ojjaara, ou a qualquer um dos componentes da fórmula listados no início da bula. Consulte seu médico se você acredita que pode ser alérgico. Se isso se aplicar a você, informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento com Ojjaara.

Os comprimidos de Ojjaara devem ser ingeridos inteiros, preferencialmente com água, com ou sem alimentos.

Tome seu comprimido uma vez por dia, na mesma hora.

Utilize o medicamento exatamente como recomendado pelo seu médico.

Use este medicamento de acordo com as indicações do seu médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas.

Não ultrapasse a dose recomendada prescrita pelo seu médico.

A dose recomendada de Ojjaara é de 200 mg por via oral uma vez ao dia, com ou sem alimentação.

Você fará exames de sangue antes de usar este medicamento e enquanto o estiver usando, para monitorar seu progresso.

Se você apresentar alguns efeitos colaterais (tais como hemorragias anormais ou hematomas, diarreia ou náuseas) enquanto estiver usando Ojjaara, o seu médico poderá recomendar uma dose inferior, pausar ou interromper o tratamento.

O seu médico pode recomendar uma dose diferente se você apresentar problemas hepáticos.

Não interrompa o uso de Ojjaara a menos que seu médico lhe diga. Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. 

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não tome uma dose extra pra compensar a dose esquecida. Se você esquecer de tomar Ojjaara, tome a próxima dose no horário agendado. Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida. 

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Este medicamento foi prescrito somente para você. Não compartilhe Ojjaara (momelotinibe) com ninguém, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus.

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes ou enquanto estiver usando este medicamento, se alguma das seguintes situações se aplicarem a você:

• Se você apresentar sangramento incomum ou hematomas sob a pele, sangramento mais longo do que o normal após a coleta de sangue ou sangramento nas gengivas – estes podem ser sinais de baixa contagem de plaquetas no sangue. 
• Se você apresentar uma infecção — os sinais de uma infecção podem incluir febre, calafrios, tosse, problemas respiratórios, diarreia, vômito, dor ou sensação de queimação ao urinar. 
• Se você apresenta ou já apresentou problemas hepáticos. O seu médico pode necessitar prescrever uma dose diferente de Ojjaara. 
• Se você está grávida ou está planejando engravidar. Ojjaara pode prejudicar o seu feto. 
• Se você tem ou teve hepatite B (infecção no fígado).

Informe imediatamente o seu médico se durante o tratamento você tiver:

• Falta de ar repentina ou dificuldade em respirar; dor no peito ou na parte superior das costas; inchaço da perna ou do braço; dor ou sensibilidade nas pernas; vermelhidão ou descoloração na perna ou no braço. Estes podem ser sinais de coágulos sanguíneos nas veias. 
• Avise seu médico se você notar quaisquer novos crescimentos na pele ou alterações nos crescimentos existentes. O seu médico pode recomendar que você faça exames regulares da pele enquanto estiver tomando Ojjaara.

Exames de sangue

Este medicamento pode provocar uma diminuição temporária no número de células sanguíneas no seu corpo. Isso pode aumentar o risco de desenvolver infecções graves ou sangramentos.

Antes e durante o tratamento, você fará exames de sangue para verificar seus níveis de células sanguíneas (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) e da sua função hepática. O seu médico pode ajustar a dose ou interromper o tratamento com base nos resultados dos exames sanguíneos.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade)

Ojjaara não deve ser utilizado por crianças ou adolescentes que têm a doença mielofibrose ou policitemia vera.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Gestação e lactação

Se você está grávida, pensa estar grávida ou planeja ter um bebê, informe ao seu médico antes de começar este tratamento, pois este pode prejudicar o seu bebê.

Se você é uma mulher fértil, deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes enquanto estiver tomando Ojjaara e deve continuar a usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante pelo menos 1 semana após receber sua última dose do medicamento. O seu médico pode pedir-lhe para fazer um exame de gravidez, para confirmar que não está grávida, antes de iniciar o tratamento.

Contate o seu médico imediatamente se ficar grávida enquanto estiver em tratamento com Ojjaara.

Não amamente enquanto estiver tomando e Ojjaara pois não se sabe se este é liberado na lactação.

Você deve parar de amamentar antes de iniciar o tratamento com Ojjaara. Não inicie a amamentação novamente até pelo menos 1 semana após tomar a última dose do medicamento. 

Informe ao seu médico se você está amamentando antes de tomar esse medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Durante o tratamento com Ojjaara, você pode se sentir tonto ou apresentar visão embaçada e, portanto, influenciar a sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tenha cuidado ao dirigir ou utilizar máquinas.

Aviso: este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Atenção: Contém os corantes óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Como todos os medicamentos, Ojjaara pode causar efeitos colaterais, mas estes não se manifestam em todas as pessoas.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções — os sinais podem incluir febre, calafrios, tosse, problemas respiratórios, diarreia, vômito, dor ou sensação de queimação ao urinar; 
• Baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia) que pode resultar em hematomas ou sangramento por mais tempo do que o normal se você se machucar; 
• Tontura; 
• Dor de cabeça; 
• Tosse; 
• Diarreia; 
• Sentir-se doente (náusea); 
• Dor de estômago (dor abdominal); 
• Sentir-se fraco (astenia); 
• Cansaço (fadiga).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Níveis baixos de um tipo de glóbulos brancos (neutropenia) que podem aumentar o risco de infecção; 
• Deficiência de vitamina b1 (tiamina) que pode causar perda de apetite, falta de energia, irritabilidade; 
• Dormência, formigamento ou fraqueza dos braços, mãos, pernas ou pés (neuropatia periférica); 
• Sensação de formigamento anormal (parestesia); 
• Desmaio (síncope); 
• Sensação de giro (vertigem); 
• Visão embaçada; 
• Vermelhidão súbita da face, pescoço e parte superior do peito (rubor); 
• Sangramento localizado sob a pele (hematoma); 
• Baixa pressão arterial que pode causar tonturas ao levantar-se (hipotensão); 
• Constipação; 
• Vômito; 
• Erupção cutânea (vermelhidão, inchaço ou dor na pele); 
• Dor nas articulações (artralgia); 
• Dor nos membros, mãos ou pés; 
• Febre (pirexia); 
• Alterações nos resultados dos exames de sangue (alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada). Estes podem ser sinais de problemas hepáticos. 
• Hematomas (contusão).

Informe o seu médico ou farmacêutico se algum dos efeitos colaterais listados se tornar grave ou problemático, ou se notar quaisquer efeitos colaterais não mencionados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 100 mg, 150 mg e 200 mg

Embalagens com 30 unidades.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Ojjaara 100mg contém:

Momelotinibe	100 mg (equivalente a 121,94 mg de dicloridrato de momelotinibe monoidratado)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, galato de propila, lactose monoidratada, amido glicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, nitrogênio, Opadry II marrom (álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido revestido de Ojjaara 150mg contém:

Momelotinibe	150 mg (equivalente a 182,91 mg de dicloridrato de momelotinibe monoidratado)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, galato de propila, lactose monoidratada, amido glicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, nitrogênio, Opadry II marrom (álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido revestido de Ojjaara 200mg contém:

Momelotinibe	200 mg (equivalente a 243,88 mg de dicloridrato de momelotinibe monoidratado)
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, galato de propila, lactose monoidratada, amido glicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, nitrogênio, Opadry II marrom (álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Se você tomar mais comprimidos de Ojjaara do que deveria, procure seu médico imediatamente ou vá ao hospital, que irá monitorá-lo para reações adversas e providenciar tratamento de suporte adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isso inclui preparações à base de plantas e medicamentos sem prescrição médica. Isto porque Ojjaara pode afetar a forma como alguns outros medicamentos funcionam. Além disso, alguns outros medicamentos podem afetar o modo como Ojjaara funciona.

É particularmente importante que mencione quaisquer medicamentos que contenham qualquer uma das seguintes substâncias ativas, uma vez que o seu médico pode necessitar ajustar a dose de Ojjaara ou do outro medicamento.

• Rosuvastatina (uma estatina usada para diminuir o colesterol);
• Carbamazepina (usada para tratar a epilepsia e controlar ataques ou convulsões);
• Fenobarbital (usado para tratar a epilepsia e controlar ataques ou convulsões);
• Fenitoína (usada para tratar a epilepsia e controlar ataques ou convulsões);
• Erva de São João (Hypericum perforatum), um produto à base de plantas; 
• Sulfasalazina (utilizada para tratar artrite reumatoide); 
• Ciclosporina (utilizada para prevenir rejeições em transplantes).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

A eficácia de momelotinibe no tratamento de pacientes com mielofibrose de risco intermediário-1, intermediário-2 ou de alto risco, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET), conforme definido pelo Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ou International Prognostic Scoring System (IPSS) para mielofibrose, foi estabelecida em dois estudos randomizados, controlados ativamente e de fase 3, MOMENTUM e SIMPLIFY 1 . Todos os pacientes receberam uma dose inicial de momelotinibe 200 mg uma vez ao dia, independentemente de sua contagem de plaquetas basal (no estudo MOMENTUM, a contagem mínima de plaquetas foi de 25 × 109/L; no estudo SIMPLIFY-1, a contagem mínima de plaquetas foi de 50 × 10⁹/L).

MOMENTUM

MOMENTUM foi um estudo duplo-cego, randomizado 2:1 e controlado por comparador ativo em 195 pacientes sintomáticos e anêmicos com mielofibrose que receberam anteriormente um inibidor de JAK. A mediana etária foi de 71 anos (intervalo de 38 a 86 anos); 79% tinham 65 anos ou mais e 63% eram do sexo masculino. Sessenta e quatro por cento (64%) dos pacientes apresentavam mielofibrose primária, 19% apresentavam mielofibrose pós-PV e 17% apresentavam mielofibrose pós-ET. Cinco por cento (5%) dos pacientes apresentavam risco intermediário-1, 57% apresentavam risco intermediário-2 e 35% apresentavam alto risco. Os pacientes eram sintomáticos com uma pontuação total de sintomas (TSS) do Formulário de Avaliação de Sintomas de Mielofibrose (MFSAF) v4.0 de ≥ 10 na triagem (média de MFSAF TSS de 27 na visita basal) e anêmicos com hemoglobina (Hgb) < 10 g/dL. O registro diário do MFSAF coletou os principais sintomas de mielofibrose: suores noturnos, desconforto abdominal, dor sob a costela esquerda, fadiga/cansaço, saciedade prematura, prurido e dor óssea. Dentro de 8 semanas antes da inclusão, 79% receberam transfusões eritrocitárias. No início do estudo, 13% e 15% dos pacientes eram independentes de transfusão nos grupos de momelotinibe e danazol, respectivamente. A Hgb mediana basal foi de 8 g/dL e a contagem mediana de plaquetas foi de 96 × 109/L. O comprimento mediano palpável basal do baço era 11,0 cm abaixo do rebordo costal esquerdo; o volume mediano do baço [medido por imagem por ressonância magnética (IRM) ou tomografia computadorizada (TC)] foi de 2.105 cm³ (intervalo: 610 a 9.717 cm³).

Os pacientes foram tratados com momelotinibe 200 mg uma vez ao dia ou danazol 300 mg duas vezes ao dia por 24 semanas, seguido de tratamento aberto com momelotinibe. O desfecho primário de eficácia foi a porcentagem de pacientes com redução de TSS de 50% ou superior desde a visita basal até a semana 24 (Tabela 1). Na semana 24, uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com momelotinibe alcançou uma redução de TSS de 50% ou superior em relação à visita basal em comparação ao danazol. Os principais desfechos secundários incluíram alteração contínua de TSS, independência de transfusão (definida como nenhuma transfusão e toda a hemoglobina ≥ 8 g/dL nas 12 semanas anteriores à semana 24), resposta do volume do baço (redução de 25% ou superior e redução de 35% ou superior) e taxa de independência transfusional.

Tabela 1. Resultados de eficácia de pacientes que alcançaram redução de sintomas, independência transfusional e redução do volume do baço na semana 24 (MOMENTUM)

-	Momelotinibe (n = 130)	Danazol (n = 65)	Valor p
	n %	n %
Pacientes com redução da pontuação total de sintomas de 50% ou superior, n(%)	32  24,6%	6  9,2%	0,0095
Diferença de tratamento (IC 95%)	15,7% (5,5 ; 25,8)
Pacientes com independência transfusionala (n%)	39  30,0%	13  20,0%	0,0116
Diferençab de tratamento de não inferioridade (IC 95%)	13,6% (1,9 ; 25,3)
Pacientes com redução do volume do baço em 25% ou superior, n (%)	51  39,2%	4  6,2%	< 0,0001
Diferença de tratamento (IC 95%)	33,1% (22,6 ; 43,5)
Pacientes com redução do volume do baço em 35% ou superior, n (%)	29  22,3%	2  3,1%	0,0011
Diferença de tratamento (IC 95%)	18,2% (9,8 ; 26,6)
Pacientes sem transfusãoc	46  35,4%	11  16,9%	0,0012
n (%) Diferença de tratamento (IC 95%)	17,2% (8.0 ; 26,4)
-	Média de LSd	Média de LSd	0,0014
Alteração em relação à visita basal na pontuação total de sintomas	-9,4	-3,1
Diferença de tratamento (IC 95%)	-6,22 (-10,0, -2,43)

IC = intervalo de confiança; LS = quadrados mínimos.
^a Definidos como sem transfusões e todos os valores de Hgb ≥ 8 g/dL nas 12 semanas anteriores à semana 24.
^b Diferença de não inferioridade entre a taxa de resposta de momelotinibe e 80% da taxa de resposta de danazol; valor p unicaudal.
^c Porcentagem de pacientes com zero hemácias ou unidades de sangue total transfundidas durante o período de tratamento de 24 semanas.
^d A média e diferença dos quadrados mínimos na semana 24 com base em um modelo de efeito misto longitudinal para alteração contínua da pontuação total de sintomas desde a visita basal em uma escala de 70 pontos.

As respostas baseadas nos componentes individuais de MFSAF TSS foram comparadas para momelotinibe e danazol (Figura 1). A pontuação dos sintomas variou de 0 (ausente) a 10 (pior imaginável) para cada componente. Uma porcentagem maior de pacientes tratados com momelotinibe alcançou uma redução de 50% ou superior em relação ao valor basal comparado com danazol para cada sintoma individual.

Figura 1. Porcentagem de pacientes que alcançaram uma redução de 50% ou superior nas pontuações de sintomas individuais na semana 24 (MOMENTUM)

A porcentagem de pacientes com aumentos de Hgb de ≥1 g/dL e aumentos de Hgb de ≥1,5 g/dL foram de 53% e 40% em relação ao valor basal para aqueles tratados com momelotinibe, em comparação com 34% e 23% para aqueles tratados com danazol, respectivamente , até a semana 24.

Análises post-hoc foram conduzidas em pacientes que fizeram a transição para o tratamento aberto com momelotinibe após a semana 24 e foram considerados avaliáveis com base em dados suficientes disponíveis. Estas foram realizadas para a taxa de resposta do TSS do MFSAF (definida como uma redução de ≥ 50% em relação à média basal do TSS do MFSAF durante o período de 28 dias imediatamente antes do final da semana 48), independência de transfusão (TI) até a semana 48 (definida como nenhuma transfusão e todos os valores de Hgb > 8g/dL em qualquer período contínuo de 12 semanas durante o período aberto até a semana 48) e TI na semana 48 (definida como nenhuma transfusão e todos os valores de Hgb ≥8 g/dL nas 12 semanas anteriores à semana 48). Além disso, análises da taxa de resposta esplênica (redução de 35% ou mais) foram realizadas na semana 48.

Na semana 48, para pacientes em momelotinibe na fase duplo-cega que permaneceram em momelotinibe durante a fase aberta, 72% (18/25) dos pacientes que alcançaram uma resposta TSS na semana 24 mantiveram essa resposta. Todos os pacientes (5/5) em danazol na fase duplo-cega mantiveram uma resposta TSS ao fazer a transição para momelotinibe aberto após a semana 24. Vinte e oito por cento (12/43) dos pacientes que estavam no grupo de tratamento com momelotinibe e 40% (10/25) dos pacientes no grupo de tratamento com danazol que não responderam na semana 24 alcançaram uma resposta TSS na semana 48.

Para pacientes em momelotinibe na fase duplo-cega que permaneceram em momelotinibe durante a fase aberta, 94% (34/36) dos pacientes que alcançaram TI na semana 24 mantiveram essa resposta por pelo menos 12 semanas consecutivas nas 24 semanas do período aberto. Para pacientes em danazol durante a fase duplo-cega que transicionaram para momelotinibe em fase aberta, 83% (10/12) dos pacientes que atingiram TI na semana 24 mantiveram TI por pelo menos 12 semanas consecutivas nas 24 semanas do período aberto. Vinte e um por cento (10/48) dos pacientes no grupo de tratamento com momelotinibe e 42% (10/24) dos pacientes no grupo de tratamento com danazol que não responderam na semana 24 alcançaram TI até a semana 48.

Na semana 48, para pacientes em momelotinibe na fase duplo-cega que permaneceram em momelotinibe durante a fase aberta, 88% (30/34) dos pacientes que alcançaram TI na semana 24 mantiveram essa resposta. Para pacientes em danazol durante a fase duplo-cega, 80% (8/10) dos pacientes mantiveram TI ao fazer a transição para momelotinibe aberto após a semana 24. Vinte e quatro por cento (8/33) dos pacientes no grupo de tratamento com momelotinibe e 50% (10/20) dos pacientes no grupo de tratamento com danazol que não responderam na semana 24 alcançaram TI na semana 48.

Na semana 48, para pacientes em momelotinibe na fase duplo-cega que permaneceram em momelotinibe durante a fase aberta, 79% (19/24) dos pacientes que alcançaram uma resposta esplênica na semana 24 mantiveram essa resposta. Para pacientes em danazol na fase duplo-cega, um paciente (1/1) no grupo de tratamento com danazol manteve uma resposta esplênica ao fazer a transição para momelotinibe aberto após a semana 24. Vinte e três por cento (10/43) dos pacientes que estavam no grupo de tratamento com momelotinibe e 11% (3/28) dos pacientes no grupo de tratamento com danazol que não responderam na semana 24 alcançaram uma resposta esplênica na semana 48.

SIMPLIFY-1

O SIMPLIFY-1 foi um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por comparador ativo em 432 pacientes com mielofibrose que não haviam recebido anteriormente um inibidor de JAK. A mediana etária foi de 66 anos (intervalo: 25 a 86 anos), com 57% dos pacientes com mais de 65 anos e 56% do sexo masculino. Cinquenta e seis por cento (56%) dos pacientes apresentavam mielofibrose primária, 23% apresentavam MF pós-PV e 21% apresentavam mielofibrose pós-ET. Vinte e um por cento (21%) dos pacientes apresentavam risco intermediário-1, 33% apresentavam risco intermediário-2 e 46% apresentavam alto risco. A resposta de TSS foi medida pelo registro no Formulário de Avaliação de Sintomas de Neoplasia Mieloproliferativa modificado (MPN-SAF) v2.0 (média de TSS de 19 na visita basal). O registro diário do MPN-SAF coletou os principais sintomas de mielofibrose: sudorese noturna, desconforto abdominal, dor sob a costela esquerda, fadiga/cansaço, saciedade prematura, prurido e dor óssea. Dentro de 8 semanas anteriores à inclusão, 25% dos pacientes receberam transfusões eritrocitárias. A mediana de Hgb basal foi de 10,4 g/dL e a mediana da contagem de plaquetas foi de 243,0 × 10⁹/L na visita basal. O comprimento mediano palpável basal do baço era 12,0 cm abaixo do rebordo costal esquerdo; o volume médio do baço (medido por IRM ou TC) foi de 1.916 cm³ (intervalo: 206 a 9.022 cm³).

Os pacientes foram tratados com momelotinibe 200 mg ou dose ajustada de ruxolitinibe duas vezes ao dia por 24 semanas, seguido de tratamento aberto com momelotinibe sem redução gradual de ruxolitinibe. O desfecho primário de eficácia foi a porcentagem de pacientes com resposta do volume do baço (redução de 35% ou superior) na semana 24; análises também foram realizadas em um subconjunto de pacientes anêmicos (Tabela 2). Uma porcentagem semelhante de pacientes tratados com momelotinibe ou ruxolitinibe alcançou uma resposta de volume do baço em ambas as populações. Outros desfechos incluíram resposta de TSS e requisitos de transfusão eritrocitária.

Tabela 2. Porcentagem geral de pacientes e pacientes anêmicos que alcançaram redução dos sintomas, redução do volume do baço e independência transfusional na semana 24 (SIMPLIFY-1)

-	População geral		População anêmica (Hgb < 12 g/dL)
	Momelotinibe (n = 215)	Ruxolitinibe (n = 217)	Momelotinibe (n = 159)	Ruxolitinibe (n = 164)
	n %	n %	n %	n %
Pacientes com redução do volume do baço em 35% ou superior	57  26,5%	64  29,5%	46  28,9%	48  29,3%
Diferençaa de tratamento de não inferioridade (IC 95%)  valor p	9% (2, 16) p = 0,014		-
Pacientes com redução da pontuação total de sintomas de 50% ou superior	60/211  28,4%	89/211  42,2%	46/155  29,7%	63/158  39,9%
Diferençab de tratamento de não inferioridade (IC 95%) valor p	0% (-8, 8) p = 0,98		-
Pacientes com independência transfusionalc	143  66,5%	107  49,3%	99  62,3%	61  37,2%
Diferença de tratamento (IC 95%)  valor p	18% (9, 26) p < 0,001d		-

IC = intervalo de confiança.
^a Diferença de não inferioridade entre a taxa de momelotinibe e 60% da taxa de resposta do ruxolitinibe.
^b Diferença de não inferioridade entre a taxa de momelotinibe e 67% da taxa de resposta do ruxolitinibe.
^c Definidos como sem transfusões e todos os valores de Hgb ≥ 8 g/dL nas 12 semanas anteriores à semana 24.
^d valor p nominal.

Em pacientes com volume do baço medido na semana 24, a redução mediana no volume do baço foi de 25% em pacientes tratados com momelotinibe em comparação com 24% para ruxolitinibe. A Figura 2 apresenta a alteração percentual em relação à visita basal no volume do baço para cada paciente na semana 24.

Figura 2. Alteração percentual em relação à visita basal no volume do baço para cada paciente na população geral na semana 24 (SIMPLIFY-1)

Na população com intenção de tratar, as alterações na carga de sintomas desde a análise basal no TSS médio com base em modelo misto para medidas repetidas foram semelhantes para pacientes tratados com momelotinibe (5,87 pontos) e pacientes tratados com ruxolitinibe (7,11 pontos). A diferença na alteração média de mínimos quadrados entre os grupos momelotinibe e ruxolitinibe na semana 24 foi de 1,24 (IC 95%: -0,40,2,88) na escala de 70 pontos.

Na visita basal para a população geral, 68% e 70% dos pacientes tratados com momelotinibe ou ruxolitinibe, respectivamente, eram independentes de transfusão. Na semana 24, a porcentagem de pacientes independentes de transfusão foi de 66,5% com momelotinibe e 49,3% com ruxolitinibe. No geral, a proporção de pacientes com independência de transfusão na semana 24 diminuiu desde a visita basal em 1,9% no grupo momelotinibe e em 20,7% no grupo ruxolitinibe. No subconjunto de pacientes que eram dependentes de transfusão ou necessitavam de transfusão na visita basal, 35,3% dos pacientes no grupo momelotinibe tornaram-se independentes de transfusão na semana 24, em comparação 20,0% dos pacientes no grupo ruxolitinibe. A média basal de Hgb antes de iniciar momelotinibe e ruxolitinibe foi de 10,6 e 10,7 g/dL, respectivamente; na semana 24, a média de Hgb foi de 11,1 e 9,9 g/dL, respectivamente, para pacientes que receberam momelotinibe e ruxolitinibe.

Análises post hoc da taxa de resposta esplênica (definida como redução de 35% ou mais) foram conduzidas em pacientes que passaram para o tratamento aberto com momelotinibe na semana 24 e foram considerados avaliáveis com base em dados suficientes disponíveis. Além disso, análises post hoc de independência de transfusão (definida como a ausência de transfusão de glóbulos vermelhos e nenhum nível de hemoglobina < 8 g/dL em qualquer período contínuo de 12 semanas (ou seja, 84 dias consecutivos) foram conduzidas em pacientes randomizados na fase duplo-cega.

Na semana 48, para pacientes em momelotinibe que permaneceram em momelotinibe durante a fase aberta, 84% (48/57) dos pacientes que alcançaram uma resposta esplênica na semana 24 mantiveram essa resposta. Para pacientes em ruxolitinibe na fase duplo-cega que mudaram para momelotinibe, 50% (32/64) dos pacientes que alcançaram uma resposta esplênica na semana 24 mantiveram essa resposta na semana 48.

Para pacientes randomizados para momelotinibe na fase duplo-cega, incluindo aqueles que permaneceram em momelotinibe durante a fase aberta, 81% (174/215) dos pacientes estavam independentes de transfusão até a semana 48. Para pacientes randomizados para ruxolitinibe, incluindo aqueles que mudaram para momelotinibe, 82% (177/217) dos pacientes estavam independentes de transfusão até a semana 48.

Referências Bibliográficas

1. Gerds AT, Verstovsek S, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Haemat. 2023;10(9):e735-e746.
2. Mesa R, Harrison C, Oh ST, et al. Overall survival in the SIMPLIFY-1 and SIMPLIFY-2 phase 3 trials of momelotinib in patients with myelofibrosis. Leukemia. 2022;36(9):2261-2268.
3. Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, et al et al. Simplify-1: A phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in janus kinase inhibitor–naïve patients with myelofibrosis. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(34): 3844.
4. Verstovsek S, Gerds AT, Vanucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis (MOMENTUM): results from an international, double-blind, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet 2023;401: 269-280.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidores de proteína quinase.
Código ATC: L01EJ04

Mecanismo de ação

Momelotinibe é um inibidor dos tipos selvagem da Janus quinase 1 e 2 (JAK1, JAK2) e mutante JAK2V617F, que contribuem para a sinalização de uma série de citocinas e fatores de crescimento que são importantes para a hematopoiese e função imunológica. JAK1 e JAK2 recrutam e ativam proteínas STAT (transdutores de sinal e ativador da transcrição) que controlam a transcrição de genes que afetam a inflamação, hematopoiese e regulação imunológica. O momelotinibe e seu principal metabólito circulante humano, M21, adicionalmente inibem o receptor de ativina A tipo 1 (ACVR1), também conhecido como quinase semelhante ao receptor de ativina 2 (ALK2), que subsequentemente regula negativamente a expressão hepática de hepcidina, resultando em maior disponibilidade de ferro e produção de glóbulos vermelhos.

A mielofibrose é uma neoplasia mieloproliferativa associada com a via de sinalização de JAK desregulada e constitutivamente ativada que contribui para inflamação elevada e hiperativação de ACVR1.

Efeitos farmacodinâmicos

Momelotinibe inibe a fosforilação de STAT3 induzida por citocinas no sangue total de pacientes com mielofibrose. A inibição máxima da fosforilação de STAT3 ocorreu 2 horas após a administração de momelotinibe, com persistência da inibição por pelo menos 6 horas. Momelotinibe também demonstrou redução aguda e prolongada de hepcidina circulante em pacientes com mielofibrose, resultando em aumento da disponibilidade de ferro e eritropoiese.

Efeitos cardiovasculares

Em uma dose 4 vezes superior a dose inicial recomendada de 200 mg, momelotinibe não prolongou o intervalo QT em nenhuma extensão clinicamente relevante.

Farmacocinética

Absorção

Momelotinibe é rapidamente absorvido após administração oral com a concentração plasmática máxima (Cmax) alcançada dentro de 3 horas pós-dose, com aumento das exposições plasmáticas de maneira menos do que proporcional à dose, em doses acima de 300 mg.

Na dosagem máxima recomendada de 200 mg uma vez ao dia no estado estacionário, a média (%CV) de Cmax de momelotinibe é de 479 ng/mL (61%) e AUCtau é 3.288 ng.h/mL (60%) em pacientes com mielofibrose.

Após refeições com baixo teor de gordura e alto teor de gordura em voluntários saudáveis, a Cmax de momelotinibe foi 38% e 28% maior, respectivamente, e a AUC foi 16% e 28% maior, respectivamente, em comparação com aqueles em jejum. Essas alterações na exposição não foram clinicamente significativas.

Distribuição

A ligação de momelotinibe às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 91% em indivíduos saudáveis.. O volume aparente médio de distribuição de momelotinibe no estado estável foi de 984 L em pacientes com mielofibrose recebendo momelotinibe 200 mg diariamente, sugerindo extensa distribuição tecidual.

Metabolismo

O metabolismo humano do momelotinibe é predominantemente mediado por enzimas CYP com contribuições na seguinte ordem: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%) CYP2C9 (17%) e CYP1A2 (9%). A geração de M21, o metabólito humano ativo que possui aproximadamente 40% da atividade farmacológica do estrutura parental, envolve biotransformação por enzimas CYP seguida de metabolismo por aldeído oxidase. A razão média de M21 para momelotinibe em termos de AUC variou de 1.4 a 2.1.

Eliminação

Após uma dose oral de momelotinibe 200 mg, a meia-vida terminal média (t½) de momelotinibe foi de 4 a 8 horas; a meia-vida de M21 é semelhante. A depuração total aparente (CL/F) de momelotinibe foi de 103 L/h em pacientes com mielofibrose. 

Momelotinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo e depois excretado nas fezes. Após uma dose oral única de momelotinibe marcado com [14C] em indivíduos do sexo masculino saudáveis, 69% da radioatividade foi excretada nas fezes (13% da dose na forma inalterada de momelotinibe) e 28% na urina (< 1% da dose na forma inalterada de momelotinibe). Aproximadamente 12% da dose administrada foi excretada na urina como M21.

Populações especiais de pacientes

Insuficiência renal

A AUC de momelotinibe diminuiu 13% em indivíduos com insuficiência renal moderada (TFGe: 30-59 mL/min/1,73 m²) e a AUC diminuiu 16% em indivíduos com insuficiência renal grave (TFGe: 15-29 mL/min/1.73 m²) em comparação com indivíduos com função renal normal (TFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). A AUC do metabólito ativo, M21, aumentou 20% e 41%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal moderada e grave em comparação com indivíduos com função renal normal. Não há dados em pacientes com doença renal de estágio terminal (ESRD) recebendo diálise.

Insuficiência hepática

A concentração plasmática máxima (Cmax) do momelotinibe aumentou 13% e a AUC aumentou 97% em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). A Cmax do metabólito M21 diminuiu 76% e a AUC diminuiu 48% em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). Uma redução da dose inicial de 200 mg para 150 mg uma vez ao dia é recomendada para levar em consideração o aumento potencial nas exposições plasmáticas de momelotinibe e a diminuição nas exposições plasmáticas de M21 em pacientes com insuficiência hepática grave.

Idade, sexo, raça e peso corporal

A idade, sexo, raça ou peso não apresentam um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de momelotinibe com base em uma análise farmacocinética da população.

Carcinogênese/mutagênese

O potencial carcinogênico de momelotinibe foi avaliado em um estudo de 6 meses com camundongos transgênicos rasH2 e um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos.

Não houve evidência de carcinogenicidade em camundongos machos ou fêmeas que receberam doses de momelotinibe de até 100 mg/kg/dia durante 26 semanas.

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Sprague Dawley, momelotinibe oral causou tumores benignos das células de Leydig na dose de 15 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a dose máxima recomendada com base na AUC da combinação de momelotinibe e M21).

Um aumento no risco para a saúde humana é considerado improvável, uma vez que o aumento nos adenomas de células de Leydig foi considerado relacionado a um achado mecanicista específico da espécie (ou seja, dependência de prolactina de células de Leydig de ratos). Momelotinibe não foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana ou clastogênico em um ensaio de aberração cromossômica in vitro com linfócitos de sangue periférico humano ou in vivo em um ensaio de micronúcleo de medula óssea de ratos.

Toxicologia reprodutiva

Fertilidade

Em estudos de fertilidade, momelotinibe foi administrado via oral em ratos machos e fêmeas.

Nos machos, momelotinibe reduziu a concentração e a motilidade dos espermatozoides e reduziu os pesos dos testículos e das vesículas seminais com doses de 25 mg/kg/dia ou superiores (exposições 13 vezes a dose recomendada de 200 mg com base na combinação de momelotinibe e M21 AUC), levando à redução da fertilidade a 68 mg/kg/dia.

Em fêmeas momelotinibe reduziu a função ovariana (ciclos reprodutivos e ovulação) a 68 mg/kg/dia e diminuiu o número de fêmeas prenhes e aumentou a perda pré e pós-implantação com a maioria das fêmeas prenhes tendo perda total da ninhada na maioria dos animais com 25 mg/kg/dia e superior. Exposições no nível de nenhum efeito adverso observado em ratos machos e fêmeas a 5 mg/kg/dia que é aproximadamente 3 vezes a dose recomendada (com base na combinação de momelotinibe e M21 AUC).

Gestação

Em estudos de reprodução animal, a administração oral de momelotinibe em ratas prenhes durante o período de organogênese causou toxicidade materna na dose de 12 mg/kg/dia e foi associada à morte embrionária, anomalias dos tecidos moles, variações esqueléticas, pesos corporais fetais médios diminuídos; variações esqueléticas foram observadas na exposição de 6 mg/kg/dia 3.5 vezes a exposição na dose recomendada de 200 mg por dia com base na combinação de momelotinibe e M21 (principal metabólito humano) AUC. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento com 2 mg/kg/dia em exposições equivalentes à dose recomendada (com base na combinação de momelotinibe e M21 AUC). Em coelhas prenhes, a administração oral de momelotinibe durante o período de organogênese causou toxicidade materna grave e evidência de toxicidade embriofetal (diminuição do peso fetal , ossificação óssea tardia e abortos) em doses de 60 mg/kg/dia, menos do que a exposição equivalente à dose recomendada (com base na combinação de momelotinibe e M21 AUC).

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, ratas prenhes receberam momelotinibe oralmente desde a organogênese até o final da lactação. Evidências de toxicidade materna, letalidade embrionária e diminuição do peso do filhote foram observados em 6 e 12 mg/kg/dia. A sobrevivência dos filhotes foi significativamente reduzida com 12 mg/kg/dia desde o nascimento até o dia 4 da lactação e, portanto, foi considerada um efeito direto de momelotinibe via exposição através da lactação. A exposição de mães à momelotinibe a 6 e 12 mg/kg/dia foi aproximadamente 2 vezes a exposição da dose recomendada (com base na combinação de momelotinibe e M21 AUC). A exposição em mães sem desenvolvimento toxicidade foi com uma dose de 2 mg/kg/dia, que foi menor do que a exposição na dose recomendada (com base na combinação de momelotinibe e M21 AUC).

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 ºC e 30ºC). Conservar no frasco original e proteger da umidade. Não remova o dessecante.

Não administre este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Após aberto, válido por 30 dias.

Aspectos físicos/Características organolépticas

• Comprimidos de 100 mg, redondos, marrons, com um “M” sublinhado gravado num dos lados e “100” no outro lado. 
• Comprimidos de 150 mg, triangulares, marrons, com um “M” sublinhado gravado num dos lados e “150” no outro lado. 
• Comprimidos de 200 mg, em forma de cápsula, marrons, com um “M” sublinhado gravado num dos lados e “200” no outro lado.

Não use este medicamento se notar qualquer dano ou sinais de adulteração na embalagem.

Não jogue fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como jogar fora os medicamentos que já não utiliza. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro: 1.0107.0367

Produzido por: 
Patheon Inc. 
2100 Syntex Court 
Mississauga, ON, L5N 7K9, Canada

Importado e Registrado por: 
GlaxoSmithKline Brasil Ltda. 
Estrada dos Bandeirantes, 8464 - Rio de Janeiro – RJ 
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição.

Ou

Ministério da Saúde.

Uso sob prescrição.

Venda proibida ao comércio.