Ação da Substância - Narcan

Resultados de Eficácia

Adultos

Depressão Respiratória

O estudo de Gueneron avalia a eficácia de duas doses de Cloridrato de Naloxona por via intravenosa a fim de evitar efeitos colaterais não respiratórios e depressão respiratória após a administração de 200 mcg de fentanil epidural. Foram estudados três grupos de oito pacientes: Grupo I - pacientes receberam uma dose de 0,4 mg de Cloridrato de Naloxona IV, seguida de infusão de Cloridrato de Naloxona, a uma taxa de 10 mcg. kg^-1. hr^-1. Grupo II - pacientes receberam uma dose de carga de 0,2 mcg Cloridrato de Naloxona seguido por uma infusão de Cloridrato de Naloxona a uma taxa de 5 mcg. kg^-1. hr^-1. Grupo III - pacientes receberam uma infusão de solução salina, a uma taxa de 20 ml/h. Os valores basais de VE/_{PET CO2}, foram 2,34 ± 1,01; 2,14 ± 0,66 e 2,68 ± 1,14 L. min-1.mm Hg-1, respectivamente, nos grupos I, II, e III. O fentanil diminuiu significativamente estes valores em relação aos níveis de linha de base em cada grupo: -21 ± 16%; -22± 17%, e -19 ± 32%, respectivamente, nos grupos I, II e III. Trinta minutos após o início da infusão de Cloridrato de Naloxona, o valor da VE/_{PET CO2}, aumentou significativamente no grupo I (22 ± 14% em relação ao valor antes do Cloridrato de Naloxona - P <0,05), diminuiu significativamente no grupo III (-11 ± 17% em relação ao valor antes do Cloridrato de Naloxona - P <0,05), e manteve-se inalterada no grupo II (+ I0 ± 25% em relação ao valor antes do Cloridrato de Naloxona). O Cloridrato de Naloxona reverteu a depressão respiratória associada ao fentanil epidural, porém houve uma diminuição concomitante na qualidade de analgesia.

O estudo de Rawal, duplo-cego, controlado por placebo, avalia duas concentrações diferentes de Cloridrato de Naloxona em infusão IV na analgesia e nos efeitos adversos da morfina epidural. Quarenta e cinco pacientes submetidos à cirurgia de vesícula biliar aos quais foi fornecida analgesia pós-operatória com 4 mg de morfina epidural. Foram divididos em 3 grupos: 5 mcg.kg^-1- h-1; 10 mcg.kg^-1- h-1, ou solução salina, por 12 horas. A dor foi avaliada pela escala analógica visual (VAS) a cada hora e pelo questionamento direto ao paciente. Demanda adicional de analgésico foi anotada. A frequência respiratória foi monitorada a cada 15 minutos e gasometria arterial foi analisada a cada 2 h por 24 h. Pico de fluxo expiratório (PFE) foi registrado em 6 e 24 h no pós-operatório. Cinética do Cloridrato de Naloxona foi analisada pelo método de radioimunoensaio modificado (RIA). Todos os pacientes tiveram de bom a excelente alívio da dor pós-operatória com a morfina. O Cloridrato de Naloxona, 5 mcg.kg^-1- h-1, não parece ter qualquer efeito sobre a analgesia epidural com morfina. A infusão de Cloridrato de Naloxona, na dose de 10 mcg.kg^-1- h-1 reduziu a duração da analgesia por cerca de 25%, associada a uma demanda maior de analgesia. A reversão completa da analgesia não foi vista em nenhum paciente. Valores de PaCO2 também foram melhores nestes grupos, em comparação com os valores do grupo placebo. Os autores concluem que a infusão de Cloridrato de Naloxona em baixa dose (5 mcg.kg^-1- h-1) evita a depressão respiratória pela morfina epidural sem afetar sua analgesia, e que o Cloridrato de Naloxona reverte a analgesia proporcionada pela morfina de um modo dependente da dose.

Existem evidências limitadas que suportam o uso do Cloridrato de Naloxona no manejo de efeitos adversos relacionados ao uso de opioides baseadas, principalmente, em relatos de casos e estudos não controlados havendo necessidade de pesquisas adicionais de melhor qualidade.

Superdose/intoxicação aguda por opioides

Revisão bibliográfica da Organização Mundial de Saúde mostra as várias situações em que o Cloridrato de Naloxona foi utilizada em situação de superdose de opioides, sob a forma de Diretrizes.

American Heart Association publica em 2010 o “Guidelines for cardiopulmonary Resuscitationa and Eergency Cardivascular Care” onde aborda a toxicidade dos opioides e o uso do Cloridrato de Naloxona como antagonista. Para estas situações, são obrigatórias as medidas de RCP antes da administração de Cloridrato de Naloxona.

Uso diagnóstico

A eficácia do Cloridrato de Naloxona para o diagnóstico de superdose aguda, suspeita ou conhecida, por opioides é baseada no conhecimento do seu mecanismo de ação, da especificidade de sua atividade farmacológica¸ em relatos de casos publicados na literatura científica e em poucos estudos comparativos. Foi observado na prática clínica e em estudos que o Cloridrato de Naloxona pode reverter sintomas, como estado de consciência alterado, em pacientes que não sofreram uma superdose de opioides sem estar claro, porém, em que condições ou circunstâncias isto ocorreria, se este fato foi observado ao acaso ou se poderia comprometer o uso do Cloridrato de Naloxona como medida diagnóstica para superdose por opioides. O Cloridrato de Naloxona não produz depressão respiratória, efeitos psicomiméticos ou contração pupilar e seu uso não parece ter efeito prejudicial no caso de superdose por fármacos não opioides.

Uso em populações infantis

Da mesma forma que para o uso adulto, não existem grandes estudos randomizados, controlados e encobertos para a faixa pediátrica. O conhecimento apresentado também está baseado no conhecimento farmacológico do Cloridrato de Naloxona e sua ação nos receptores além de publicações de série de casos e estudos com amostragem menor, associado a recomendações e guias publicados por sociedades científicas de competência reconhecida. As doses pediátricas estão adaptadas ao peso corporal.

Uso em recém-nascido

Para esta faixa etária em particular, o grande risco de depressão induzida por opioide está no momento do nascimento, principalmente nas situações em que a mãe recebeu opioide. O Cloridrato de Naloxona não substitui os cuidados ventilatórios e suporte circulatório que se façam necessários, na suspeita de depressão por opioide. Após as medidas de RCP, o Cloridrato de Naloxona pode ser administrada na dose de 0,1mg/Kg. Cloridrato de Naloxona não é recomendada como parte inicial da ressuscitação.

A “Pediatric Advanced Life Support. Part: 14”, uma publicação do American Heart Association para a ressuscitação e emergência cardiovascular em pediatria, refina a dose sugerida: para crianças menores de 5 anos e peso menor que 20Kg, recomenda uma dose de 0,1 mg/Kg. Para criança maior que 5 anos ou com peso maior que 20 Kg, recomenda uma dose total de 2 mg pela via endovenosa.

Referências:

Gueneron JP, Ecoffey Cl, Carli P, Benhamou D, Gross JB. Effect of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression after epidural fentanyl. Anesth Analg. 1988 Jan;67(1):35-8.
Rawal N, Schött U, Dahlström B, Inturrisi CE, Tandon B, Sjöstrand U, Wennhager M. Influence of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression following epidural morphine. Anesthesiology. 1986 Feb;64(2):194-201.
Carlisle JB, Stevenson CA. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev, 2006.
McNicol E. et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review. Journal of pain, 2003.
Opioid overdose: preventing and reducing opioid overdose mortality. Discussion paper UNODC/WHO 2013.
Terry L. Vanden Hoek, Laurie J. Morrison, Michael Shuster, Michael Donnino, Elizabeth Sinz, Eric J. Lavonas, Farida M. Jeejeebhoy, and Andrea Gabrielli. 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science. Part 12: Cardiac Arrest in Special Situations: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010;122:S829-S861, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971069.
Barrie J, May G. Towards evidence-based emergency medicine: best BETs from the Manchester Royal Infirmary. Diagnosis of drug overdose by rapid reversal with naloxone. Emerg Med J. 2006 Nov;23(11):874-5. Review.
Grosek S, Mozina M, Grabnar I, Primozic J. Diagnostic and therapeutic value of naloxone after intoxication with tramadol in a young girl. Pediatr Int. 2009Dec;51(6):842-3.
D A Curnock. Respiratory depression due to unsuspected narcotic ingestion treated with naloxone. Arch Dis Child. 1978 Jun; 53(6): 508–509.
Niesters M, Overdyk F, Smith T, Aarts L, Dahan A. Opioid-induced respiratory. Depression in pediatrics: a review of case reports. Br J Anaesth. 2013. Feb;110 (2):175-82.
McGuire W, Fowlie PW. Naloxone for narcotic exposed newborn infants: systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003 Jul;88 (4):F308-11. Review.
Moe-Byrne T, Brown JV, McGuire W. Naloxone for opiate-exposed newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Feb 28;2:CD 003483.
D A Curnock. Respiratory depression due to unsuspected narcotic ingestion treated with naloxone. Arch Dis Child. 1978 Jun; 53(6): 508–509.
Neonatal Resuscitation Textbook 6th Edition 2011, American Heart Association/American Academy of Pediatrics, Lesson 7, page 247-248
Kleinman ME, Chameides L, Schexnayder SM, Samson RA, Hazinski MF, Atkins DL, Berg MD, de Caen AR, Fink EL, Freid EB, Hickey RW, Marino BS, Nadkarni VM, Proctor LT, Qureshi FA, Sartorelli K, Topjian A, van der Jagt EW, Zaritsky AL. Part 14: pediatric advanced life support: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010 Nov 2;122(18 Suppl 3):S876-908.

Características Farmacológicas

Farmacologia Clínica

Cloridrato de Naloxona previne ou reverte os efeitos causados por opioides, incluindo depressão respiratória, sedação e hipotensão.

Cloridrato de Naloxona reverte o efeito tanto de opioides endógenos como exógenos.

Ele também pode reverter os efeitos disfóricos ou psicotomiméticos de agentes agonista-antagonistas, tal como a pentazocina.

Cloridrato de Naloxona é um antagonista opioide puro, isto é, não possui as propriedades agonistas ou características morfinomiméticas de outros antagonistas opioides. Cloridrato de Naloxona não produz depressão respiratória, efeitos psicotomiméticos ou contração pupilar.

Cloridrato de Naloxona não se mostrou capaz de causar tolerância, nem produzir dependência física ou psíquica.

Na presença de opioides em pacientes com dependência física a opioides, Cloridrato de Naloxona precipitará uma síndrome de abstinência que pode aparecer dentro de minutos após a administração de Cloridrato de Naloxona e persistir por cerca de 2 horas.

A gravidade e a duração da síndrome de abstinência estão relacionadas com a dose administrada de Cloridrato de Naloxona e ao grau e tipo de dependência. Caso não tenha ocorrido o uso de agonistas opioides (como a morfina) ou outro medicamento agonista-antagonista de opioide (como a pentazocina), Cloridrato de Naloxona não apresentará atividade farmacológica.

Farmacodinâmica

Enquanto o mecanismo de ação ainda não esteja completamente elucidado, evidência in vitro sugere que o medicamento, por ser antagonista opioide compete pelos mesmos sítios de ligação dos receptores µ, κ e σ no sistema nervoso central, com maior afinidade pelo receptor µ.

Quando Cloridrato de Naloxona é aplicada por via intravenosa sua ação farmacológica ocorre, em geral, dentro de dois minutos; a ação só é levemente mais lenta quando o fármaco é aplicado por via subcutânea ou por via intramuscular. A duração da ação depende da dose e da via de aplicação do Cloridrato de Naloxona. A aplicação de Cloridrato de Naloxona por via intramuscular produz um efeito mais prolongado do que se aplicado por via intravenosa.

A necessidade de repetição de doses de Cloridrato de Naloxona, no entanto, dependerá da quantidade, tipo e via de administração do opioide que está sendo antagonizado.

Farmacocinética

Ao administrar o Cloridrato de Naloxona por via parenteral esta é distribuída rapidamente pelo corpo. Ligação com as proteínas plasmáticas pode ocorrer, mas é relativamente fraca. A albumina do plasma é a principal proteína de ligação, mas também ocorre uma significante ligação do Cloridrato de Naloxona com outras proteínas plasmáticas. Não se sabe se o Cloridrato de Naloxona é excretada no leite humano.

Ela é metabolizada no fígado, principalmente por conjugação com glicuronídeo e excretado pela urina.

Em um estudo, a meia-vida sérica em adultos oscilou de 30 a 81 minutos (em média 64 ± 12 minutos). Num estudo neonatal, a média de meia-vida plasmática observada foi de 3,1 ± 0,5 horas. Após uma dose oral ou intravenosa, cerca de 25 a 40% do fármaco é excretado como metabólitos na urina em 6 horas, cerca de 50% em 24 horas e de 60 a 70% em 72 horas.

Em mulheres grávidas, rapidamente atravessa a barreira placentária.