Ação da Substância - Mounjaro

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia de Tirzepatida foram avaliadas em cinco estudos de fase 3, globais, randomizados e controlados (SURPASS 1-5)1-5 cujo objetivo primário foi mensurar a eficácia glicêmica em 6.263 pacientes com diabetes tipo 2 (4.199 tratados com Tirzepatida). Os objetivos secundários incluíram perda de peso, glicemia de jejum e proporção de pacientes atingindo a meta de hemoglobina glicada (HbA1c). Todos os cinco estudos de fase 3 avaliaram Tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg. Todos os pacientes tratados com Tirzepatida iniciaram com 2,5 mg por 4 semanas. Em seguida a dose de Tirzepatida aumentou 2,5 mg a cada 4 semanas até atingir a dose designada.

Em todos os estudos, o tratamento com Tirzepatida demonstrou reduções de HbA1c e peso corporal sustentadas, estatisticamente e clinicamente significativas em relação ao período basal em comparação com placebo ou com o tratamento controle (semaglutida, insulina degludeca ou insulina glargina) por até 1 ano. Em um estudo, esses efeitos foram mantidos por até 2 anos. Os resultados dos estudos fase 3 estão apresentados abaixo com base na população com intenção de tratar modificada (modified intent-to-treat, mITT), que consiste em todos os pacientes selecionados aleatoriamente que foram expostos a pelo menos uma dose do tratamento em estudo, excluindo pacientes que interromperam o tratamento devido a recrutamento inadvertido. A análise alinhada à estimativa de eficácia para uma variável contínua longitudinal empregou um modelo misto para medidas repetidas.

SURPASS 1 – Monoterapia¹

Em um estudo de 40 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, 478 pacientes com controle glicêmico inadequado com dieta e exercícios foram randomizados para Tirzepatida 5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana ou placebo. No início do estudo, os pacientes tinham uma duração média de diabetes de 5 anos.

Tabela 1: SURPASS 1: Resultados na semana 40

-	Tirzepatida 5 mg	Tirzepatida 10 mg	Tirzepatida 15 mg	Placebo
População (n) com intenção de tratar modificada (mITT)	121	121	120	113
HbA1c (%)
Período basal (média)	7,97	7,88	7,88	8,08
Alteração em relação ao período basal	-1,87^##	-1,89^##	-2,07^##	+0,04
Diferença em relação ao placebo [IC 95%]	-1,91^** [-2,18; -1,63]	-1,93^** [-2,21; -1,65]	-2,11^** [-2,39; -1,83]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de HbA1c
< 7,0%	86,8^**	91,5^**	87,9^**	19,6
≤ 6,5%	81,8^††	81,4^††	86,2^††	9,8
< 5,7%	33,9^**	30,5^**	51,7^**	0,9
Glicemia em jejum (mg/dL)
Período basal (média)	153,7	152,6	154,6	155,2
Alteração em relação ao período basal	-43,6^##	-45,9^##	-49,3^##	+12,9^#
Diferença em relação ao placebo [IC 95%]	-56,5^** [-66,8; -46,1]	-58,8^** [-69,2; -48,4]	-62,1^** [-72,7; -51,5]	-
Peso corporal (kg)
Período basal (média)	87,0	85,7	85,9	84,4
Alteração em relação ao período basal	-7,0^##	-7,8^##	-9,5^##	-0,7
Diferença em relação ao placebo [IC 95%]	-6,3^** [-7,8; -4,7]	-7,1^** [-8,6; -5,5]	-8,8^** [-10,3; -7,2]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de perda de peso
≥ 5%	66,9^††	78,0^††	76,7^††	14,3
≥ 10%	30,6^††	39,8^††	47,4^††	0,9
≥ 15%	13,2^†	17,0^†	26,7^†	0,0

^* p < 0,05; ^** p < 0,001 para superioridade, ajustado para multiplicidade.
^† p < 0,05; ^†† p < 0,001 comparado ao placebo, não ajustado para multiplicidade.
^# p < 0,05; ^## p < 0,001 comparado ao período basal.

Figura 1: Alteração média da HbA1c (%) e do peso corporal (kg) em relação ao período basal até a semana 40

SURPASS 2 – Terapia combinada com metformina²

Em um estudo de 40 semanas, aberto e ativo-controlado (duplo-cego em relação à atribuição da dose de Tirzepatida), 1.879 pacientes foram randomizados para Tirzepatida 5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana ou semaglutida 1 mg uma vez por semana, todos em combinação com metformina. No período basal, os pacientes tinham uma duração média de diabetes de 9 anos.

Tabela 2: SURPASS 2: Resultados na semana 40

-	Tirzepatida 5 mg	Tirzepatida 10 mg	Tirzepatida 15 mg	Semaglutida 1 mg
População (n) com intenção de tratar modificada (mITT)	470	469	469	468
HbA1c (%)
Período basal (média)	8,33	8,31	8,25	8,24
Alteração em relação ao período basal	-2,09^##	-2,37^##	-2,46^##	-1,86^##
Diferença em relação à semaglutida [IC 95%]	-0,23^** [-0,36; -0,10]	-0,51^** [-0,64; -0,38]	-0,60^** [-0,73; -0,47]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de HbA1c
< 7,0%	85,5^*	88,9^**	92,2^**	81,1
≤ 6,5%	74,0^†	82,1^†	87,1^††	66,2
< 5,7%	29,3^††	44,7^**	50,9^**	19,7
Glicemia em jejum (mg/dL)
Período basal (média)	174,2	174,6	172,3	170,9
Alteração em relação ao período basal	-56,0^##	-61,6^##	-63,4^##	-48,6^##
Diferença em relação à semaglutida [IC 95%]	-7,3^† [-11,7; -3,0]	-13,0^†† [-17,4; -8,6]	-14,7^†† [-19,1; -10,3]	-
Peso corporal (kg)
Período basal (média)	92,6	94,9	93,9	93,8
Alteração em relação ao período basal	-7,8^##	-10,3^##	-12,4^##	-6,2^##
Diferença em relação à semaglutida [IC 95%]	-1,7^** [-2,6; -0,7]	-4,1^** [-5,0; -3,2]	-6,2^** [-7,1; -5,3]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de perda de peso
≥ 5%	68,6^†	82,4^††	86,2^††	58,4
≥ 10%	35,8^††	52,9^††	64,9^††	25,3
≥ 15%	15,2^†	27,7^††	39,9^††	8,7

^* p < 0,05, ** p < 0,001 para superioridade, ajustado para multiplicidade.
^† p < 0,05, †† p < 0,001 comparado a semaglutida 1 mg, não ajustado para multiplicidade.
^# p < 0,05, ^## p < 0,001 comparado ao período basal.

Figura 2: Alteração média da HbA1c (%) e do peso corporal (kg) em relação ao período basal até a semana 40

SURPASS 3 – Terapia combinada com metformina, com ou sem iSGLT2 (inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2)³

Em um estudo de 52 semanas, aberto e ativo-controlado, 1.444 pacientes foram randomizados para Tirzepatida 5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana ou insulina degludeca, todos em combinação com metformina com ou sem um iSGLT2. 32% dos pacientes estavam usando iSGLT2 no período basal. O paciente tratado com insulina degludeca começou com uma dose de 10 U/dia, que foi ajustada usando um algoritmo para uma meta de glicemia em jejum de < 90 mg/dL. No período basal, os pacientes tinham uma duração média de diabetes de 8 anos.

Tabela 3: SURPASS 3: Resultados na semana 52

-	Tirzepatida 5 mg	Tirzepatida 10 mg	Tirzepatida 15 mg	Insulina degludeca titulada^a
População (n) com intenção de tratar modificada (mITT)	358	360	358	359
HbA1c (%)
Período basal (média)	8,17	8,19	8,21	8,13
Alteração em relação ao período basal	-1,93^##	-2,20^##	-2,37^##	-1,34^##
Diferença em relação à insulina degludeca [IC 95%]	-0,59^** [-0,73; -0,45]	-0,86^** [-1,00; -0,72]	-1,04^** [-1,17; -0,90]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de HbA1c
< 7,0%	82,4^**	89,7^**	92,6^**	61,3
≤ 6,5%	71,4^††	80,3^††	85,6^††	44,4
< 5,7%	29,3^††	38,6^††	48,4^††	5,4
Glicemia em jejum (mg/dL)
Período basal (média)	171,8	170,7	168,4	166,4
Alteração em relação ao período basal	-48,2^##	-54,8^##	-59,2^##	-55,7
Diferença em relação à insulina degludeca [IC 95 %]	7,5^† [2,4; 12,5]	0,8 [-4,3; 5,9]	-3,6 [-8,7; 1,5]	-
Peso corporal (kg)
Período basal (média)	94,5	94,3	94,9	94,2
Alteração em relação ao período basal	-7,5^##	-10,7^##	-12,9^##	+2,3^##
Diferença em relação à insulina degludeca [IC 95 %]	-9,8^** [-10,8; -8,8]	-13,0^** [-14,0; -11,9]	-15,2^** [-16,2; -14,2]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de perda de peso
≥ 5%	66,0^††	83,7^††	87,8^††	6,3
≥ 10%	37,4^††	55,7^††	69,4^††	2,9
≥ 15%	12,5^†	28,3^††	42,5^††	0,0

^a A dose média de insulina degludeca na semana 52 foi 49 unidades/dia.
^* p < 0,05, ^** p < 0,001 para superioridade, ajustado para multiplicidade.
^† p < 0,05, ^†† p < 0,001 comparado à insulina degludeca, não ajustado para multiplicidade.
^# p < 0,05, ^## p < 0,001 comparado ao período basal.

Figura 3: Alteração média da HbA1c (%) e do peso corporal (kg) em relação ao período basal até a semana 52

Monitoramento contínuo de glicose (MCG)⁶

Um subgrupo de pacientes (N = 243) participaram na avaliação do perfil de glicose durante 24 horas com MCG cego. Em 52 semanas, os pacientes tratados com Tirzepatida (10 mg e 15 mg combinados) passaram significativamente mais tempo com valores de glicose na faixa euglicêmica definida como 71 a 140 mg/dL em comparação com pacientes tratados com insulina degludeca, com 73% e 48% dentro da faixa no período de 24 horas, respectivamente.

Na semana 52, os pacientes em todos os 3 grupos de dose de Tirzepatida passaram uma proporção maior do período de 24 horas com glicemia na faixa de 71 a 180 mg/dL do que os pacientes tratados com insulina degludeca: Tirzepatida (faixa), 84,9% a 91,2%; insulina degludeca, 75,0%.

Conteúdo de gordura hepática (CGH) e tecido adiposo⁷

Um subconjunto de pacientes (N = 296) participou de uma avaliação de CGH, tecido adiposo visceral e tecido adiposo subcutâneo abdominal avaliado por imagem de ressonância magnética. Em 52 semanas, os pacientes tratados com Tirzepatida (10 mg e 15 mg combinados) demonstraram reduções médias estatisticamente e significativamente maiores no conteúdo de gordura hepática em comparação com a insulina degludeca, -8,09% versus -3,38%, respectivamente, a partir do período basal de 15,67% e 16,58%. Os pacientes tratados com Tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg tiveram reduções significativamente maiores no volume de tecido adiposo visceral (-1,10, -1,53 e -1,65 L, respectivamente) e tecido subcutâneo abdominal ( 1,40, -2,25 e -2,05 L, respectivamente) em relação ao período basal geral de 6,6 L e 10,4 L, respectivamente, em 52 semanas em comparação com um aumento no grupo da insulina degludeca (0,38 e 0,63 L).

SURPASS 4 – Terapia combinada com 1-3 antidiabéticos orais: metformina, sulfonilureias ou iSGLT2⁴

Em um estudo aberto, ativo-controlado de até 104 semanas (desfecho primário de 52 semanas), 2.002 pacientes com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado foram randomizados para Tirzepatida 5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana ou insulina glargina uma vez por dia como adjuvante a metformina (95 %) e/ou sulfonilureias (54 %) e/ou iSGLT2 (25 %). O paciente tratado com insulina glargina iniciou com uma dose de 10 U/dia, que foi ajustada por meio de um algoritmo com meta de glicemia em jejum de < 100 mg/dL. No período basal os pacientes tinham uma duração média de diabetes de 12 anos.

Tabela 4: SURPASS 4: Resultados na semana 52

-	Tirzepatida 5 mg	Tirzepatida 10 mg	Tirzepatida 15 mg	Insulina glargina titulada^a
População (n) com intenção de tratar modificada (mITT)	328	326	337	998
HbA1c (%)
Período basal (média)	8,52	8,60	8,52	8,51
Alteração em relação ao período basal	-2,24^##	-2,43^##	-2,58^##	-1,44^##
Diferença em relação à insulina glargina [IC 95%]	-0,80^** [-0,92; -0,68]	-0,99^** [-1,11; -0,87]	-1,14^** [-1,26; -1,02]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de HbA1c
< 7,0%	81,0^**	88,2^**	90,7^**	50,7
≤ 6,5%	66,0^††	76,0^††	81,1^††	31,7
< 5,7%	23,0^††	32,7^††	43,1^††	3,4
Glicemia em jejum (mg/dL)
Período basal (média)	172,3	175,7	174,2	168,7
Alteração em relação ao período basal	-50,4^##	-54,9^##	-59,3^##	-51,4^##
Diferença em relação à insulina glargina [IC 95 %]	1,0 [-3,7; 5,7]	-3,6 [-8,2; 1,1]	-8,0^†† [-12,6; -3,4]	-
Peso corporal (kg)
Período basal (média)	90,3	90,7	90,0	90,3
Alteração em relação ao período basal	-7,1^##	-9,5^##	-11,7^##	+1,9^##
Diferença em relação à insulina glargina [IC 95 %]	-9,0^** [-9,8; -8,3]	-11,4^** [-12,1; -10,6]	-13,5^** [-14,3; -12,8]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de perda de peso
≥ 5%	62,9^††	77,6^††	85,3^††	8,0
≥ 10%	35,9^††	53,0^††	65,6^††	1,5
≥ 15%	13,8^†	24,0^††	36,5^††	0,0

^a A dose média de insulina glargina na semana 52 foi 44 unidades/dia.
^* p < 0,05, ^** p < 0,001 para superioridade, ajustado para multiplicidade.
^† p < 0,05, ^†† p < 0,001 comparado à insulina glargina, não ajustado para multiplicidade.
^# p < 0,05, ^## p < 0,001 comparado ao período basal.

Figura 4: Alteração média da HbA1c (%) e do peso corporal (kg) em relação ao período basal até a semana 52

SURPASS 5 – Terapia combinada com insulina basal titulada, com ou sem metformina⁵

Em um estudo de 40 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, 475 pacientes com controle glicêmico inadequado usando insulina glargina com ou sem metformina foram randomizados para Tirzepatida 5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana ou placebo. As doses de insulina glargina foram ajustadas por meio de um algoritmo com meta de glicemia em jejum de < 100 mg/dL. No período basal, os pacientes tinham uma duração média de diabetes de 13 anos.

Tabela 5: SURPASS 5: Resultados na semana 40

-	Tirzepatida 5 mg	Tirzepatida 10 mg	Tirzepatida 15 mg	Placebo^a
População (n) com intenção de tratar modificada (mITT)	116	118	118	119
HbA1c (%)
Período basal (média)	8,29	8,34	8,22	8,39
Alteração em relação ao período basal	-2,23##	-2,59##	-2,59##	-0,93##
Diferença em relação ao placebo [IC 95%]	-1,30** [-1,52; -1,07]	-1,66** [-1,88; -1,43]	-1,65** [-1,88; -1,43]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de HbA1c
< 7,0%	93,0**	97,4**	94,0**	33,9
≤ 6,5%	80,0††	94,7††	92,3††	17,0
< 5,7%	26,1††	47,8††	62,4††	2,5
Glicemia em jejum (mg/dL)
Período basal (média)	162,2	162,9	160,4	164,4
Alteração em relação ao período basal	-61,4##	-67,9##	-67,7##	-38,9##
Diferença em relação ao placebo [IC 95%]	-22,5** [-29,5; -15,4]	-29,0** [-36,0; -22,0]	-28,8** [-35,9; -21,6]	-
Peso corporal (kg)
Período basal (média)	95,5	95,4	96,2	94,1
Alteração em relação ao período basal	-6,2##	-8,2##	-10,9##	+1,7#
Diferença em relação ao placebo [IC 95%]	-7,8** [-9,4, -6,3]	-9,9** [-11,5; -8,3]	-12,6** [-14,2; -11,0]	-
Pacientes (%) atingindo a meta de perda de peso
≥ 5%	53,9††	64,6††	84,6††	5,9
≥ 10%	22,6††	46,9††	51,3††	0,9
≥ 15%	7,0†	26,6†	31,6††	0,0

^a A mediana da dose geral de insulina glargina no período basal foi de 34 unidades/dia. A mediana da dose de insulina glargina na semana 40 foi de 38, 36, 29 e 59 unidades/dia para Tirzepatida 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo, respectivamente.
^* p < 0,05; ^** p < 0,001 para superioridade, ajustado para multiplicidade.
^† p < 0,05; ^†† p < 0,001 comparado ao placebo, não ajustado para multiplicidade.
^# p < 0,05; ^## p < 0,001 comparado ao período basal.

Figura 5: Alteração média da HbA1c (%) e do peso corporal (kg) em relação ao período basal até a semana 40

Avaliação cardiovascular⁸

O risco cardiovascular foi avaliado por meio de uma meta-análise de pacientes com pelo menos uma adjudicação confirmada de evento cardiovascular adverso maior (MACE)⁸. O desfecho composto de MACE-4 incluiu morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por angina instável.

Em uma meta-análise primária dos estudos de registro fase 2 e 3, um total de 116 pacientes (Tirzepatida: 60 [n = 4.410]; todos os comparadores: 56 [n = 2.169]) experimentaram pelo menos uma adjudicação confirmada de MACE-4: Os resultados mostraram que Tirzepatida não esteve associado com aumento de risco para eventos cardiovasculares em comparação aos comparadores agrupados (HR: 0,81; IC: 0,52 a 1,26).

Uma análise adicional foi realizada especificamente para o estudo SURPASS-4 que envolveu pacientes com doença cardiovascular estabelecida. Um total de 109 pacientes (Tirzepatida: 47 [n = 995]; insulina glargina: 62 [n = 1.000]) experimentaram pelo menos uma adjudicação confirmada de MACE-4: Os resultados mostraram que Tirzepatida não esteve associado com aumento de risco para eventos cardiovasculares em comparação à insulina glargina (HR: 0,74; IC: 0,51 a 1,08).

Pressão sanguínea

Nos estudos de fase 3 controlados por placebo, o tratamento com Tirzepatida resultou em uma redução média da pressão arterial sistólica e diastólica de 6 a 9 mmHg e de 3 a 4 mmHg, respectivamente. Houve uma redução média da pressão arterial sistólica e diastólica de 2 mmHg cada, em pacientes tratados com placebo.

Frequência cardíaca

Nos estudos de fase 3 controlados por placebo, o tratamento com MOUNAJRO resultou em um aumento médio da frequência cardíaca de 2 a 4 batimentos por minuto. Houve um aumento médio da frequência cardíaca de 1 batimento por minuto em pacientes tratados com placebo.

Intervalo QTc

Tirzepatida não prolonga o intervalo QTc em doses de até 15 mg.

Outras informações^1-5

Glicemia em jejum

O tratamento com Tirzepatida resultou em reduções significativas da glicemia em jejum em relação ao período basal (as alterações em relação ao período basal até o desfecho primário foram de -43,24 mg/dL a -68,46 mg/dL). Reduções significativas da glicemia em jejum em relação ao período basal podem ser observadas a partir de 2 semanas. A melhora da glicemia em jejum foi sustentada durante o período do estudo mais longo de 104 semanas.

Glicemia pós-prandial

O tratamento com Tirzepatida resultou em reduções significativas na média da glicemia pós prandial após 2 horas (média das 3 refeições principais do dia) em relação ao período basal (alteração em relação ao período basal até o desfecho primário foram -60,35 mg/dL a -87,38 mg/dL).

Experiência do paciente

Os resultados relatados pelos pacientes foram medidos em todos os estudos de fase 3. Em todas as medidas de qualidade de vida, os resultados de Tirzepatida mostraram melhora em relação ao período basal para a grande maioria dos escores de medição (para todos, exceto um dos 108 escores de medição de resultados relatados pelo paciente).

Tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg melhoraram significativamente o funcionamento físico em comparação à semaglutida injetável 1,0 mg.

Tirzepatida 5 mg, 10 mg, 15 mg melhoraram significativamente a satisfação com o tratamento em comparação à insulina degludeca ou insulina glargina.

Enzimas pancreáticas

Nos estudos de fase 3 controlados por placebo, o tratamento com Tirzepatida resultou em um aumento médio das enzimas pancreáticas amilase e lipase em relação ao período basal de 33% a 38% e 31% a 42%, respectivamente. Os pacientes tratados com placebo tiveram um aumento da amilase em relação ao período basal de 4% e nenhuma alteração da lipase foi observada. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, elevações nas enzimas pancreáticas sozinhas não são preditivos de pancreatite aguda.

Triglicerídeos

Em todos os estudos SURPASS 1-5, Tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg resultou na redução dos triglicerídeos séricos de 15 a 19%, 18 a 27% e 21 a 25%, respetivamente.

No estudo de 40 semanas versus semaglutida 1 mg, Tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg resultou em 19%, 24% e 25% de redução nos níveis de triglicerídeos séricos, respectivamente, em comparação com 12% de redução com semaglutida 1 mg.

Proporção de pacientes atingindo HbA1c < 5,7% sem hipoglicemia clinicamente significativa

Nos 4 estudos em que Tirzepatida não foi combinado com a insulina basal, 93,6% a 100% dos pacientes em tratamento de Tirzepatida que alcançaram no desfecho primário uma glicemia normal de HbA1c < 5,7%, o fizeram sem hipoglicemia clinicamente significativa. No estudo SURPASS-5, 85,9% dos pacientes tratados com Tirzepatida que atingiram HbA1c < 5,7% o fizeram sem hipoglicemia clinicamente significativa.

Referências Bibliográficas

1) Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, Mao H, Cui X, Karanikas CA, Thieu VT. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143-155. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6. Epub 2021 Jun 27. Erratum in: Lancet. 2021 Jul 17;398(10296):212.
2) Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515. doi: 10.1056/NEJMoa2107519.
3) Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, Frias JP, Fernández Landó L, Brown K, Bray R, Rodríguez Á. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021 Aug 14;398(10300):583-598. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01443-4.
4) Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, Wiese RJ; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7.
5) Dahl D, Onishi Y, Norwood P, Huh R, Bray R, Patel H, Rodríguez Á. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Feb 8;327(6):534 545. doi: 10.1001/jama.2022.0078.
6) Battelino T, et al. Efficacy of once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec on glycaemic control measured by continuous glucose monitoring in adults with type 2 diabetes (SURPASS-3 CGM): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published Online April 22, 2022.
7) Gastaldelli A, et al. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published Online April 22, 2022.
8) Sattar N, McGuire DK, Pavo I, et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre specified meta-analysis. Nature Medicine. 2022 Mar;28(3):591-598. DOI: 10.1038/s41591-022 01707-4.

Características Farmacológicas

Descrição

Tirzepatida é um agonista de ação prolongada dos receptores de GIP e GLP-1. É uma sequência de aminoácidos com um fragmento de diácido graxo de 20 carbonos que permite a ligação da albumina e prolonga a meia-vida.

Mecanismo de ação

Tirzepatida é altamente seletivo aos receptores de GIP e GLP-1 humanos, para os quais apresenta alta afinidade. A atividade de Tirzepatida sobre o receptor de GIP é similar à do hormônio GIP natural. A atividade de Tirzepatida sobre o receptor de GLP-1 é inferior à do hormônio GLP-1 natural.

Tirzepatida aumenta a sensibilidade de células β à glicose, aumentando a secreção de insulina de primeira e segunda fase e reduzindo os níveis de glucagon, ambos de modo dependente da glicose.

Tirzepatida melhora a sensibilidade à insulina, retarda o esvaziamento gástrico, sendo que esse efeito diminui com o tempo, e reduz a ingestão de alimentos.

Propriedades Farmacodinâmicas

Controle glicêmico

Tirzepatida melhora o controle glicêmico, reduzindo a concentração de glicose de jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes tipo 2 por diversos mecanismos.

Tirzepatida 15 mg aumentou a taxa de secreção de insulina de primeira e segunda fase em 466% e 302%, respectivamente (ver Figura 6).
Tirzepatida 15 mg melhorou a sensibilidade à insulina em todo o corpo em 63%, medida pelo Valor M, uma medida de captação de glicose pelos tecidos. Tirzepatida reduz o peso corporal em pacientes com diabetes tipo 2, o que pode contribuir à melhora da sensibilidade à insulina (ver Figura 7).
Tirzepatida 15 mg reduziu a concentração de glucagon de jejum em 28% e a área sob a curva (ASC) de glucagon após uma refeição mista em 43%.

Atraso no esvaziamento gástrico

Tirzepatida adia o esvaziamento gástrico, o que pode reduzir a velocidade da absorção da glicose após a refeição e pode levar a um efeito benéfico sobre a glicemia pós-prandial. Tirzepatida retarda a absorção da glicose pós-prandial, reduzindo a glicose pós-prandial. O atraso é maior após a primeira dose e esse efeito diminui com o tempo.

Figura 6: Concentração média de insulina em 1-120 minutos durante o clamp hiperglicêmico no período basal e na semana 28

Figura 7: Sensibilidade à insulina (Valor M do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico) no período basal e na semana 28

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração, a concentração máxima de Tirzepatida é alcançada entre 8 e 72 horas. A exposição no estado de equilíbrio é alcançada após 4 semanas de administração uma vez por semana. A exposição à Tirzepatida aumenta de modo proporcional à dose. Foi obtida exposição similar com a administração subcutânea de Tirzepatida no abdome, coxa ou braço. A biodisponibilidade absoluta de Tirzepatida subcutânea foi de 80%.

Distribuição

O volume de distribuição aparente médio no estado de equilíbrio de Tirzepatida após a administração subcutânea em pacientes com diabetes tipo 2 é de aproximadamente 10,3 L. Tirzepatida apresenta alta ligação à albumina plasmática (99,06%).

Metabolismo

Tirzepatida é metabolizado por clivagem proteolítica do esqueleto peptídico, beta-oxidação do fragmento diácido graxo de 20 carbonos e hidrólise da amida.

Eliminação

O clearance aparente médio populacional de Tirzepatida é de aproximadamente 0,06 L/h com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 5 dias, permitindo a administração uma vez por semana.

Excreção

Tirzepatida é eliminado por metabolização. As vias de excreção primárias dos metabólitos de Tirzepatida são a urina e as fezes. Não se observa Tirzepatida intacto na urina nem nas fezes.

Populações específicas

Os fatores intrínsecos de idade, sexo, raça, etnia, peso corporal ou comprometimento renal ou hepático não têm um efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Tirzepatida.

Ação da Substância - Mounjaro

Qual a ação da substância do Mounjaro?

Resultados de Eficácia

SURPASS 1 – Monoterapia¹

SURPASS 2 – Terapia combinada com metformina²

SURPASS 3 – Terapia combinada com metformina, com ou sem iSGLT2 (inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2)³

Monitoramento contínuo de glicose (MCG)⁶

Conteúdo de gordura hepática (CGH) e tecido adiposo⁷

SURPASS 4 – Terapia combinada com 1-3 antidiabéticos orais: metformina, sulfonilureias ou iSGLT2⁴

SURPASS 5 – Terapia combinada com insulina basal titulada, com ou sem metformina⁵

Avaliação cardiovascular⁸

Pressão sanguínea

Frequência cardíaca

Intervalo QTc

Outras informações^1-5

Glicemia em jejum

Glicemia pós-prandial

Experiência do paciente

Enzimas pancreáticas

Triglicerídeos

Proporção de pacientes atingindo HbA1c < 5,7% sem hipoglicemia clinicamente significativa

Características Farmacológicas

Descrição

Mecanismo de ação

Propriedades Farmacodinâmicas

Controle glicêmico

Atraso no esvaziamento gástrico

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Eliminação

Excreção

Populações específicas

O que você está sentindo?

Ação da Substância - Mounjaro

Qual a ação da substância do Mounjaro?

Resultados de Eficácia

SURPASS 1 – Monoterapia1

SURPASS 2 – Terapia combinada com metformina2

SURPASS 3 – Terapia combinada com metformina, com ou sem iSGLT2 (inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2)3

Monitoramento contínuo de glicose (MCG)6

Conteúdo de gordura hepática (CGH) e tecido adiposo7

SURPASS 4 – Terapia combinada com 1-3 antidiabéticos orais: metformina, sulfonilureias ou iSGLT24

SURPASS 5 – Terapia combinada com insulina basal titulada, com ou sem metformina5

Avaliação cardiovascular8

Pressão sanguínea

Frequência cardíaca

Intervalo QTc

Outras informações1-5

Glicemia em jejum

Glicemia pós-prandial

Experiência do paciente

Enzimas pancreáticas

Triglicerídeos

Proporção de pacientes atingindo HbA1c < 5,7% sem hipoglicemia clinicamente significativa

Características Farmacológicas

Descrição

Mecanismo de ação

Propriedades Farmacodinâmicas

Controle glicêmico

Atraso no esvaziamento gástrico

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Eliminação

Excreção

Populações específicas

O que você está sentindo?

SURPASS 1 – Monoterapia¹

SURPASS 2 – Terapia combinada com metformina²

SURPASS 3 – Terapia combinada com metformina, com ou sem iSGLT2 (inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2)³

Monitoramento contínuo de glicose (MCG)⁶

Conteúdo de gordura hepática (CGH) e tecido adiposo⁷

SURPASS 4 – Terapia combinada com 1-3 antidiabéticos orais: metformina, sulfonilureias ou iSGLT2⁴

SURPASS 5 – Terapia combinada com insulina basal titulada, com ou sem metformina⁵

Avaliação cardiovascular⁸

Outras informações^1-5