Ação da Substância - Mircera

Resultados de eficácia

Em dois estudos randomizados controlados (BA16738 e NH20052), incluindo pacientes com DRC não submetidos à diálise, Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol atingiu correção de anemia em 97,5% e 94,1% dos pacientes, respectivamente.

Durante as primeiras oito semanas de tratamento, a proporção de pacientes que apresentaram um nível de hemoglobina maior que 13 g/dL foi de 11,4% no grupo Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol e 34%(1) no grupo de alfadarbepoetina no estudo BA16738, enquanto que a proporção correspondente de pacientes que apresentaram nível de hemoglobina maior que 12 g/dL foi de 25,8% no grupo de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol e 47,7% no grupo de alfadarbepoetina no estudo NH20052.(8) Em um estudo controlado randomizado em pacientes com DRC submetidos à diálise, 93,3% dos pacientes conseguiram atingir a correção da anemia com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Quatro estudos controlados randomizados foram realizados em pacientes submetidos à diálise em tratamento com alfadarbepoetina ou epoetina. Os pacientes foram randomizados para permanecer com seu tratamento em andamento ou trocar para Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol para atingir níveis estáveis de hemoglobina. No período de avaliação (semana 29 a 36), o nível médio e mediano de hemoglobina em pacientes tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi virtualmente idêntico ao nível basal de hemoglobina.

Em um estudo controlado, aberto, multicêntrico, 490 pacientes (245 por braço de estudo) foram randomizados para comparar a eficácia e segurança de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol com alfadarbepoetina no tratamento de manutenção da anemia em pacientes com DRC submetidos à diálise.

A proporção de respondedores foi significantemente maior em pacientes tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol uma vez por mês do que com alfadarbepoetina uma vez por mês (p 10,5 g/dL e uma média de redução em relação ao nível basal individual não excedendo 1,0 g/dL durante o período de avaliação.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é um ativador contínuo de receptor de eritropoietina de síntese química. Betaepoetinametoxipolietilenoglicol difere da eritropoietina pela integração de uma ponte amido entre o grupo amino terminal-N ou o grupo ε-amino da lisina, predominantemente Lys52 e Lys45 e ácido metoxipolietilenoglicol butanóico. Isto resulta em peso molecular de aproximadamente 60.000 dáltons para betaepoetinametoxipolietilenoglicol, sendo que a molécula PEG tem peso molecular aproximado de 30.000 dáltons.

Em contraste com a eritropoietina, Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol apresenta uma atividade diferente sobre o receptor, caracterizada por associação mais lenta e dissociação mais rápida do receptor, uma atividade específica reduzida in vitro e uma atividade aumentada in vivo, bem como uma meia-vida aumentada. Essas propriedades farmacológicas diferenciais são relevantes para possibilitar a administração mensal de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Mecanismo de ação

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol estimula a eritropoiese pela interação com o receptor de eritropoietina nas células precursoras na medula óssea. Como o fator de crescimento primário para o desenvolvimento eritroide, o hormônio natural eritropoietina é produzido no rim e liberado na corrente sanguínea em resposta à hipóxia. Em resposta à hipóxia, o hormônio natural eritropoietina interage com as células precursoras eritroides, aumentando a produção de hemácias.

Após a administração de uma dose única de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol em pacientes com DRC, o início do aumento do nível da hemoglobina (definido como um aumento de 0,4 g/dL a partir do basal) foi observado de 7 a 15 dias após a primeira dose de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Farmacocinética

Nos pacientes, as propriedades farmacocinéticas e farmacológicas permitem a administração mensal de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol, devido à meia-vida de eliminação prolongada. A meia-vida de eliminação depois da administração IV de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é de 15 a 20 vezes mais prolongada do que a da eritropoietina humana recombinante.

A farmacocinética de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi estudada em voluntários sadios e pacientes anêmicos com doença renal crônica (DRC), incluindo pacientes submetidos ou não à diálise.

Em pacientes com DRC, a depuração e o volume de distribuição da betaepoetina-metoxipolietilenoglicol não foram dose-dependentes.

Em pacientes com DRC, a farmacocinética do Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi estudada depois da primeira dose e depois de administrações na semana 9 e na semana 19 ou 21. A administração de doses múltiplas não teve nenhum efeito sobre a depuração, o volume de distribuição ou a biodisponibilidade da betaepoetina-metoxipolietilenoglicol. Depois da administração a cada 4 semanas em pacientes com DRC, não houve acúmulo significativo de betaepoetina-metoxipolietilenoglicol, como demonstrado por uma razão de acúmulo de 1,03. Depois da administração a cada duas semanas, a razão de acúmulo foi de 1,12.

Uma comparação entre concentrações séricas de betaepoetina-metoxipolietilenoglicol, dosadas antes e depois da hemodiálise em 41 pacientes com DRC, mostrou que a hemodiálise não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética da betaepoetina-metoxipolietilenoglicol.

Uma análise em 126 pacientes com DRC mostrou que não há diferença farmacocinética entre pacientes em diálise e pacientes não submetidos à diálise.

Os resultados de um estudo em 42 voluntários sadios indicaram que o local de injeção subcutânea (abdome, braço ou coxa) não tem nenhum efeito clinicamente relevante sobre farmacocinética, farmacodinâmica ou tolerabilidade local de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. Com base nesses resultados, os três locais são considerados adequados para injeção subcutânea de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Absorção após administração subcutânea

Depois da administração SC a pacientes com DRC, as concentrações séricas máximas de betaepoetinametoxipolietilenoglicol foram observadas após 72 horas (valor mediano) em pacientes em diálise e após 95 horas em pacientes não submetidos à diálise.

A biodisponibilidade absoluta de betaepoetina-metoxipolietilenoglicol depois da administração SC foi de 62% e 54%, em pacientes submetidos ou não à diálise, respectivamente.

Distribuição

Um estudo em 400 pacientes com DRC mostrou que o volume de distribuição de betaepoetinametoxipolietilenoglicol é de, aproximadamente, 5 litros.

Eliminação

Depois da administração IV em pacientes com DRC, t½ para betaepoetina-metoxipolietilenoglicol foi de 134 horas (ou 5,6 dias) e a depuração total sistêmica foi de 0,494 mL/h por kg. Depois da administração SC, a meia-vida terminal de eliminação (t½) foi de 139 horas nos pacientes em diálise e 142 horas em pacientes não submetidos à diálise.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência hepática

A farmacocinética de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é semelhante em pacientes com insuficiência hepática grave e indivíduos sadios.

Outras populações especiais

Análises populacionais avaliaram os potenciais efeitos das características demográficas sobre a farmacocinética de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. Resultados dessas análises mostraram que não são necessários ajustes da dose inicial para idade, sexo ou raça.

Uma análise farmacocinética populacional também mostrou nenhuma diferença farmacocinética entre pacientes em diálise e não submetidos à diálise.