Ação da Substância - Micardis Anlo

Resultados de Eficácia

Telmisartana 

Prevenção de mortalidade e lesão cardiovascular

O estudo ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparou os efeitos da telmisartana, ramipril e da combinação de telmisartana e ramipril sobre os desfechos cardiovasculares em 25.620 pacientes com idade igual ou superior a 55 anos, com história de doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica ou diabetes mellitus associada à evidências de danos a órgãos-alvo (por exemplo, retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro ou microalbuminúria), que representam uma grande parte dos pacientes com alto risco cardiovascular.

Os pacientes foram randomizados para um dos três seguintes grupos de tratamento: telmisartana 80 mg (n=8.542), ramipril 10 mg (n=8.576), ou combinação de telmisartana 80 mg e ramipril 10 mg (n=8.502), seguidos de um tempo médio de observação de 4,5 anos. A população estudada era 73% masculina, 74% caucasiana, 14% asiática e 43% tinham idade igual ou superior a 65 anos.

Cerca de 83% dos pacientes randomizados apresentavam hipertensão:

• 69% tinham história de hipertensão na randomização e mais 14% tinham leituras reais de pressão arterial acima de 140/90 mmHg. No início, 38% do total de pacientes tinha história clínica de diabetes e mais 3% apresentavam glicemia de jejum elevada. A terapia de início incluía ácido acetilsalicílico (76%), estatinas (62%), betabloqueadores (57%), bloqueadores dos canais de cálcio (34%), nitratos (29%) e diuréticos (28%).

O desfecho primário foi uma composição de morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva.

A adesão ao tratamento foi melhor para telmisartana do que para ramipril ou para a combinação de telmisartana e ramipril, embora a população do estudo tenha sido pré-selecionada para tolerância ao tratamento com um inibidor da ECA. A análise dos eventos adversos que levaram à descontinuação permanente do tratamento e dos eventos adversos graves mostrou que tosse e angioedema foram menos frequentemente relatados em pacientes tratados com telmisartana do que com ramipril, enquanto que hipotensão foi mais frequentemente relatada com telmisartana.

A telmisartana teve eficácia similar ao ramipril na redução do desfecho primário, com ocorrências similares nos braços com telmisartana (16,7%), ramipril (16,5%) e com a combinação de telmisartana e ramipril (16,3%). A proporção de risco para telmisartana vs. ramipril foi de 1,01 [IC 97,5%, 0,93-1,10, p (não inferioridade) = 0,0019]. O efeito do tratamento mostrou persistir após correções para diferenças na pressão arterial sistólica do basal e ao longo do tempo. Não houve diferença nos resultados do desfecho primário com base na idade, sexo, raça, terapia de base ou doença subjacente.

A telmisartana mostrou-se também similarmente eficaz ao ramipril em vários desfechos secundários pré-especificados, incluindo uma composição de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não-fatal, desfecho primário no estudo de referência HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), que investigou o efeito do ramipril vs. placebo. A proporção de risco da telmisartana vs. ramipril para este desfecho no ONTARGET foi de 0,99 [IC 97,5%, 0,90-1,08, p (não inferioridade) = 0.0004].

A combinação de telmisartana e ramipril não acrescentou benefício sobre a monoterapia com ramipril ou telmisartana. Além disso, houve uma incidência significativamente maior de hipercalemia, insuficiência renal, hipotensão e síncope no grupo da combinação. Portanto, o uso da combinação de telmisartana e ramipril não é recomendado nesta população.

Anlodipino

O anlodipino não foi associado a quaisquer efeitos metabólicos adversos ou alterações nos lipídeos plasmáticos e é adequado para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.

Uso em pacientes com insuficiência cardíaca

Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados em exercícios, em pacientes com insuficiência cardíaca classe II-IV da NYHA (New York Heart Association), demonstraram que o anlodipino não leva à deterioração clínica, conforme medido pela tolerância aos exercícios, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.

Um estudo controlado por placebo (PRAISE), desenhado para avaliar pacientes com insuficiência cardíaca classes III-IV NYHA que recebiam digoxina, diuréticos e inibidores da ECA, mostrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco de mortalidade ou mortalidade e morbidade combinados em pacientes com insuficiência cardíaca.

Em um estudo de acompanhamento, de longa duração e controlado por placebo (PRAISE-2) de anlodipino em pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV NYHA, sem sintomas clínicos ou achados objetivos, nem doença isquêmica sugerida ou subjacente, e que recebiam doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve efeito sobre a mortalidade cardiovascular total. Nesta mesma população, associou-se anlodipino ao aumento de relatos de edema pulmonar. 

Combinação de dose fixa (Telmisartana + Besilato de Anlodipino)

Em um estudo fatorial de 8 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos, 1.461 pacientes com hipertensão leve a grave (pressão arterial diastólica média na posição sentada ≥ 95 e < 110 mmHg) foram submetidos a um período introdutório com placebo de 3-4 semanas, a fim de eliminar todos os medicamentos anti-hipertensivos antes da randomização para um tratamento duplo-cego ativo. O tratamento com cada uma das dosagens combinadas de Telmisartana + Besilato de Anlodipino resultou em reduções significativamente maiores da pressão arterial diastólica e sistólica e taxas de controle mais elevadas, em comparação às respectivas monoterapias.

As combinações telmisartana/anlodipino mostraram reduções dose-dependentes das pressões arteriais sistólica/diastólica (PAS/PAD) em toda faixa de dose terapêutica:

As proporções de pacientes que obtiveram uma PAD < 90 mmHg com a combinação telmisartana/anlodipino foram:

Um subgrupo de 1.050 pacientes no estudo com desenho fatorial, apresentavam hipertensão moderada a grave (PAD ≥100 mmHg). Nestes pacientes que provavelmente precisariam de mais de um agente anti-hipertensivo para atingir a meta de pressão arterial, as alterações médias observadas na pressão arterial sistólica / diastólica com uma terapia combinada contendo 5 mg de anlodipino (-22,2/-17,2 mmHg com 40/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg com 80/5 mg) foram comparáveis ou maiores que com 10 mg de anlodipino (-21,0/-17,6 mmHg). Adicionalmente, a terapia combinada mostrou taxas de edema notavelmente menores (1,4% com 40/5 mg; 0,5% com 80/5 mg; 17,6% com anlodipino 10 mg).

A maior parte do efeito anti-hipertensivo foi atingida dentro de 2 semanas após o início da terapia.

A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) realizada em um subgrupo de 562 pacientes confirmou os resultados verificados na clínica, com reduções nas PAS e PAD, consistentemente ao longo de todo o período de 24 horas.

Em outro estudo multicêntrico, duplo-cego, com controle-ativo, um total de 1.097 pacientes com hipertensão leve a grave, que não tinham controle adequado com anlodipino 5 mg receberam Telmisartana + Besilato de Anlodipino (40/5 mg ou 80/5 mg) ou anlodipino em monoterapia (5 mg ou 10 mg).

Após 8 semanas de tratamento, cada uma das combinações mostrou-se estatística e significativamente superior a ambas as doses de anlodipino em monoterapia na redução das PAS e PAD:

As proporções de pacientes com normalização da pressão arterial (PAD na posição sentada < 90 mmHg ao final do estudo) foram de 56,7% com Telmisartana + Besilato de Anlodipino 40/5 mg e 63,8% com Telmisartana + Besilato de Anlodipino 80/5 mg em comparação a 42,0% com anlodipino 5 mg e 56,7% com anlodipino 10 mg.

Eventos relacionados a edema (edema periférico, edema generalizado e edema) foram significativamente menos frequentes nos pacientes que receberam Telmisartana + Besilato de Anlodipino (40/5 mg ou 80/5 mg), em comparação aos pacientes que receberam anlodipino 10 mg (4,4% vs. 24,9%, respectivamente).

Em outro estudo multicêntrico, duplo-cego, com controle-ativo, um total de 947 pacientes com hipertensão leve a grave que não tinham controle adequado com anlodipino 10 mg receberam Telmisartana + Besilato de Anlodipino (40/10 mg ou 80/10 mg) ou anlodipino sozinho (10 mg).

Após 8 semanas, cada um dos tratamentos combinados mostrou-se estatística e significativamente superior ao anlodipino em monoterapia na redução das PAD e PAS:

As proporções de pacientes com normalização da pressão arterial (PAD na posição sentada < 90 mmHg ao final do estudo) foram de 63,7% com Telmisartana + Besilato de Anlodipino 40/10 mg e 66,5% com Telmisartana + Besilato de Anlodipino 80/10 mg em comparação a 51,1% com anlodipino 10 mg.

Em dois estudos correspondentes de acompanhamento, abertos e de longa duração desenvolvidos ao longo de outros 6 meses, o efeito de Telmisartana + Besilato de Anlodipino foi mantido por todo o período do estudo.

Em pacientes que não tinham controle adequado com anlodipino 5 mg, pode-se obter com Telmisartana + Besilato de Anlodipino um controle da pressão arterial similar (40/5 mg) ou melhor (80/5 mg) ao anlodipino 10 mg, com significativamente menos edema. Em pacientes com controle adequado com anlodipino 10 mg, mas que apresentaram edema inaceitável, obteve-se controle similar da pressão arterial com Telmisartana + Besilato de Anlodipino 40/5 mg ou 80/5 mg e com menos edema.

O efeito anti-hipertensivo de Telmisartana + Besilato de Anlodipino foi similar, independentemente da idade e sexo, e em pacientes com e sem diabetes.

Telmisartana + Besilato de Anlodipino não foi estudado em qualquer outra população de pacientes a não ser hipertensos. A telmisartana foi estudada em um grande estudo de desfechos, realizado com 25.620 pacientes sob elevado risco cardiovascular (ONTARGET). O anlodipino foi estudado em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronariana documentada angiograficamente.

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Características Farmacológicas

Modo de ação

Telmisartana + Besilato de Anlodipino combina dois compostos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão essencial: um BRA (bloqueador do receptor de angiotensina II – telmisartana) e um bloqueador de canais de cálcio diidropiridínico (anlodipino). A combinação destas substâncias tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em maior grau do que os fármacos sozinhos. Telmisartana + Besilato de Anlodipino uma vez ao dia reduz a pressão arterial de forma consistente e eficaz na faixa terapêutica ao longo das 24 horas.

Telmisartana

É um bloqueador específico dos receptores da angiotensina II (tipo AT1), eficaz por via oral, que desloca com afinidade muito elevada a angiotensina II de seus sítios de ligação no receptor AT1, o qual é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. A telmisartana não apresenta qualquer atividade agonista parcial no receptor AT1 e liga-se seletivamente a esses receptores; esta ligação é de longa duração. A telmisartana não apresenta afinidade por outros receptores, incluindo AT2 e outros receptores AT menos caracterizados. A função destes receptores não é conhecida, nem os efeitos da possível superestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados pela telmisartana.

Os níveis de aldosterona plasmática são diminuídos pela telmisartana. A telmisartana não inibe a renina plasmática humana nem bloqueia canais iônicos; não possui efeito inibitório sobre a ECA (quininase II), que também degrada a bradicinina. Portanto não se espera uma potencialização de efeitos adversos mediados pela bradicinina. Em humanos, uma dose de 80 mg de telmisartana inibiu quase completamente os aumentos de pressão arterial induzidos pela angiotensina II. Este efeito inibidor mantém-se durante 24 horas e pode ser detectado após 48 horas.

Anlodipino

É um inibidor do influxo de íons cálcio do grupo das diidropiridinas (bloqueadores lentos de canal ou bloqueador do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana de íons cálcio para a musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo de sua ação anti-hipertensiva é devido ao efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular, levando a reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais indicam que o anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, diidropiridínicos e não-diidropiridínicos. O anlodipino é relativamente vaso seletivo, com um efeito maior sobre a musculatura lisa vascular do que sobre a musculatura cardíaca.

Propriedades Farmacodinâmicas

Telmisartana

Após a administração da primeira dose de telmisartana, o início da atividade anti-hipertensiva gradualmente torna-se evidente dentro de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é normalmente obtida 4 semanas após o início da terapêutica, mantendo-se durante o tratamento de longa duração.

O efeito anti-hipertensivo permanece constante durante 24 horas após a administração, incluindo as últimas 4 horas antes da próxima dose, como foi demonstrado por medições ambulatoriais de pressão arterial. Este fato é confirmado pelas proporções vale-pico consistentemente acima de 80%, verificadas após doses de 40 e 80 mg de telmisartana em estudos clínicos controlados com placebo.

Há uma aparente tendência para uma relação entre a dose e o tempo de restabelecimento da pressão arterial sistólica (PAS) basal. Com relação à pressão arterial diastólica (PAD), os dados de referência são inconsistentes.

Em pacientes hipertensos, a telmisartana reduz a pressão arterial diastólica e sistólica, sem afetar a frequência cardíaca. A eficácia anti-hipertensiva da telmisartana é comparável a dos fármacos anti-hipertensivos tais como anlodipino, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida, losartana, lisinopril, ramipril e valsartana.

Após a interrupção abrupta da administração de telmisartana, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores anteriores ao tratamento, ao fim de vários dias sem evidências de efeito-rebote.

Estudos clínicos demonstraram que o tratamento com telmisartana está associado a reduções estatisticamente significativas de massa do ventrículo esquerdo e índice de massa do ventrículo esquerdo em pacientes hipertensos portadores de Hipertrofia Ventricular Esquerda.

Estudos clínicos (incluindo comparações com losartana, ramipril e valsartana) demonstraram que o tratamento com telmisartana está associado a reduções estatisticamente significativas da proteinúria (incluindo microalbuminúria e macroalbuminúria) em pacientes com hipertensão e nefropatia diabética.

A incidência de tosse seca foi significantemente menor em pacientes tratados com telmisartana do que naqueles tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensina em estudos clínicos comparando diretamente os dois tratamentos anti-hipertensivos.

Anlodipino

Em pacientes com hipertensão, a dose única diária promove reduções clinicamente significativas da pressão arterial em ambas as posições, deitado e em pé, ao longo de um intervalo de 24 horas. Devido ao lento início de ação, hipotensão aguda não é uma característica da administração de anlodipino.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultaram na redução da resistência vascular renal e no aumento na taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração na taxa de filtração ou proteinúria.

Propriedades Farmacocinéticas

A taxa e extensão da absorção de Telmisartana + Besilato de Anlodipino são equivalentes à biodisponibilidade da telmisartana e do anlodipino administrados em comprimidos individuais.

Telmisartana

Absorção

É rápida, embora a quantidade absorvida varie. A biodisponibilidade absoluta média é cerca de 50%. Quando a telmisartana é administrada com alimentos, a redução na AUC varia de aproximadamente 6% (dose de 40 mg) a 19% (dose de 160 mg). Após 3 horas da administração as concentrações plasmáticas são similares, seja a telmisartana administrada em jejum ou com alimentos. Não se espera que a pequena redução na AUC cause uma redução na eficácia terapêutica.

Distribuição

Liga-se amplamente às proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente albumina e glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição médio aparente no estado de equilíbrio (Vss) é de aproximadamente 500L.

Biotransformação

É metabolizada por conjugação para o glicuronídeo do composto de origem, para o qual não foi demonstrada nenhuma atividade farmacológica.

Eliminação

É caracterizada por farmacocinética com diminuição biexponencial, com meia-vida de eliminação terminal > 20 horas. Após administração oral (e intravenosa), a telmisartana é quase exclusivamente excretada com as fezes, unicamente como composto inalterado. A excreção urinária cumulativa é < 2% da dose. O clearance plasmático total (CL_tot) é elevado (cerca de 900 mL/minuto) em comparação ao fluxo sanguíneo hepático (cerca de 1.500 mL/minuto).

Linearidade

A concentração plasmática máxima (Cmáx) e, em menor extensão a AUC, aumentam desproporcionalmente com a dose. Não há evidência de acúmulo de telmisartana clinicamente relevante.

Anlodipino

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino sozinho, os picos de concentração plasmática são atingidos em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta calculada foi entre 64% e 80% e não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21L/kg. Estudos in vitro mostram que aproximadamente 97,5% do fármaco circulante ligam-se às proteínas plasmáticas nos pacientes hipertensos.

Biotransformação

É extensamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado para metabólitos inativos.

Eliminação

É bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são atingidos após administração contínua por 7-8 dias. Dez por cento do anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Farmacocinética em populações específicas

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)

Não estão disponíveis dados farmacocinéticos de Telmisartana + Besilato de Anlodipino para a população pediátrica.

Diferenças entre gêneros

Foram observadas diferenças entre os gêneros nas concentrações plasmáticas da telmisartana, sendo Cmáx e AUC aproximadamente 3 e 2 vezes mais elevadas, respectivamente, nas mulheres em comparação a homens, sem influência relevante sobre a eficácia.

Pacientes idosos

A farmacocinética da telmisartana não difere entre pacientes jovens e idosos. O tempo até o pico das concentrações plasmáticas de anlodipino é similar em pacientes jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance do anlodipino tende a diminuir, levando a aumentos na AUC e na meia-vida de eliminação.

Pacientes com disfunção renal

Foram observadas concentrações plasmáticas menores de telmisartana em pacientes com insuficiência renal que fazem diálise. A telmisartana é altamente ligada às proteínas plasmáticas em indivíduos com insuficiência renal e não pode ser removida por diálise. A meia-vida de eliminação não se altera nestes pacientes. A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pela disfunção renal.

Pacientes com disfunção hepática

Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção hepática mostraram um aumento na biodisponibilidade absoluta da telmisartana até cerca de 100%. A meia-vida de eliminação não é alterada nestes pacientes. Pacientes com insuficiência hepática têm clearance reduzido do anlodipino, resultando em aumento na AUC de aproximadamente 40-60%.