Ação da Substância - Mepsevii

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB18.

Mecanismo de ação

A mucopolissacaridose tipo VII é uma doença do armazenamento lisossómico caracterizada pela deficiência da enzima beta-glucuronidase (GUS), que resulta na acumulação de glicosaminoglicanos (GAG) nas células de todo o corpo provocando lesões em múltiplos tecidos e órgãos.

A Vestronidase Alfa é uma forma recombinante da GUS humana que se destina a fornecer uma enzima GUS exógena para captação pelos lisossomas celulares e subsequente catabolismo dos GAG acumulados nos tecidos afetados.

Eficácia e segurança clínicas

O programa clínico para Vestronidase Alfa incluiu 23 doentes com MPS VII não tratados (naïve), dos 5 meses aos 25 anos de idade, provenientes de 4 ensaios clínicos que receberam a Vestronidase Alfa em doses de até 4 mg/kg uma vez de duas em duas semanas durante 132 semanas. Dezanove dos doentes tinham menos de 18 anos de idade.

Estudos 301 e 202

Foi realizado um ensaio clínico de fase 3 multicêntrico, cruzado único, aleatório e controlado com placebo, com ocultação inicial (Estudo UX003-CL301, designado por Estudo 301), no qual 12 doentes com MPS VII receberam Vestronidase Alfa, 4 mg/kg a cada duas semanas, durante 24 a 48 semanas. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente em ocultação por 4 grupos: 3 doentes receberam Vestronidase Alfa imediatamente durante 48 semanas (Grupo A), 3 doentes receberam placebo durante 8 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 40 semanas (Grupo B), 3 doentes receberam placebo durante 16 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 32 semanas (Grupo C) e 3 doentes receberam placebo durante 24 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 24 semanas (Grupo D). Os doentes participantes no Estudo 301 foram elegíveis para passar para o Estudo UX003-CL202 (designado por Estudo 202), um ensaio de extensão aberto no qual os doentes receberam doses adicionais de 4 mg/kg de Vestronidase Alfa, por via intravenosa, a cada duas semanas, durante até 144 semanas.

Dos 12 doentes participantes no Estudo UX003-CL301, 4 eram do sexo masculino e 8 eram do sexo feminino, com idades entre os 8 e 25 anos (idade mediana de 14 anos). Nove doentes tinham menos de 18 anos de idade. O diagnóstico de MPS VII foi confirmado através do ensaio de atividade enzimática da GUS em 5 doentes, por genotipagem em 3 doentes e através de ensaios tanto enzimáticos como de genotipagem em 4 doentes. Os doentes com MPS VII que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas foram excluídos deste estudo. A população extremamente pequena de doentes com MPS VII a nível global levou à necessidade de inclusão de todos os doentes capazes de participar neste ensaio clínico, o que resultou num grupo altamente variável. Os parâmetros finais clínicos não foram passíveis de avaliação em alguns doentes devido à extensão da doença, à idade ou ao nível cognitivo (23 das 72 avaliações [~32%] em 6 domínios para 12 doentes não foram passíveis de avaliação no início do estudo).

O parâmetro final primário incidiu sobre a redução percentual da excreção urinária de GAG (sulfato de dermatano, DS) antes e após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa. O principal parâmetro final secundário refere-se à pontuação do índice de doentes responsivos a nível clínico multidomínio (MDRI), que consiste em seis domínios [teste de caminhada de seis minutos (6MWT), capacidade vital forçada (FVC), flexão de ombros, acuidade visual, teste de proficiência motora de BruininksOseretsky (BOT-2) para avaliação da motricidade fina e da motricidade grossa] após 24 semanas de tratamento e pontuação total de fadiga como medido pela Escala Multidimensional de Fadiga/Qualidade de Vida Pediátrica (PedsQL).

As diferenças importantes mínimas (MID) foram pré-especificadas para seis domínios de MDRI, bem como fadiga, sendo: 6MWT (≥ 23 metros e ≥ 10% de alteração desde o início do estudo), FVC (5% de alteração absoluta ou 10% de alteração relativa desde o início do estudo na % FVC prevista), flexão de ombros (alteração de 20 graus da amplitude de movimento de ambos os ombros), acuidade visual (3 linhas [corrigida, ambos os olhos]), motricidade fina BOT-2 (precisão da motricidade fina: 8 alteração de 0,72 e destreza manual: alteração de 1,47), motricidade grossa BOT-2 (equilíbrio: 0,57, e velocidade de corrida e agilidade: 0,59) e fadiga (10 pontos da pontuação total).

Parâmetro final primário

Após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa, foi obtida uma redução rápida e contínua da excreção de uGAG (DS) bastante significativa, com uma alteração percentual de -64,82% (±2,468%) (p < 0,0001) obtida pela média dos mínimos quadrados (LS) (±SE). Todos os 12 doentes responderam ao tratamento, pré-especificado como uma redução ≥ 50% no uGAG em, pelo menos, uma consulta, durante as primeiras 24 semanas de tratamento. Paralelamente, a resposta de uGAG (% na alteração desde a semana 0 do estudo) mostra uma magnitude da redução de uGAG semelhante em todos os grupos depois do cruzamento para tratamento ativo.

Principal parâmetro final secundário

Índice de Doentes Responsivos a Nível Clínico Multidomínio (MDRI) Para os parâmetros finais clínicos (secundários), foram observadas respostas benéficas embora não em todos os doentes. Após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa, os resultados globais do MDRI, tanto as análises pré-especificadas como post-hoc (6 domínios MDRI mais o domínio da fadiga) foram positivos, com um aumento de +0,5 domínios (p = 0,0527) e de +0,8 domínios (p = 0,0433), incluindo fadiga, respetivamente (teste “t”).

Outras investigações

O Estudo UX003-CL201 (designado por Estudo 201) foi um ensaio de exploração de dose, de grupo único, aberto, que contou com a participação de três doentes com MPS VII, entre os 5 e os 25 anos de idade. Após 120 semanas de exposição a Vestronidase Alfa, um doente apresentou uma melhoria de 21% em relação ao início do estudo na capacidade vital forçada (% FVC prevista) nos testes da função pulmonar para além de uma melhoria de 105 metros no 6MWT. Outros dois doentes com hepatoesplenomegalia no início do estudo apresentaram uma redução do volume hepático (24% e 53%) e do volume do baço (28% e 47%) após 36 semanas de tratamento.

O Estudo UX003-CL203 (designado por Estudo 203) é um estudo de grupo único, aberto e não controlado, a decorrer, que conta com oito doentes com menos de 5 anos de idade numa dose de 4 mg/kg de Vestronidase Alfa, a cada duas semanas, durante um período de 48 semanas de tratamento e semanas adicionais durante o período de continuação opcional, para avaliação da redução da excreção urinária de GAG, da velocidade de crescimento e da hepatoesplenomegalia.

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da Vestronidase Alfa foi avaliada num total de 19 doentes com MPS VII, incluindo 15 doentes pediátricos e 4 adultos de 3 ensaios clínicos. Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentração sérica máxima (C_máx) foi de 20,0 ± 8,1 µg/ml (média ± DP; intervalo: 6,6 a 34,9 µg/ml) e a área sob a curva de concentração versus tempo a partir de zero até à última concentração mensurável (AUC0-t) foi de 57,4 ± 23,9 µg*h/ml (média ± DP; intervalo: 18,8 a 97,0 µg*h/ml). A farmacocinética da Vestronidase Alfa é independente do tempo com repetição da dosagem. Os dados farmacocinéticos limitados num estado estacionário sugerem o aumento proporcional da dose na exposição à Vestronidase Alfa ao longo do intervalo da dose de 1 a 4 mg/kg a cada duas semanas.

Distribuição

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão do volume total de distribuição (Vss) foi de 0,26 ± 0,13 l/kg (intervalo: 0,10 a 0,60 l/kg).

Biotransformação

A Vestronidase Alfa é uma enzima recombinante humana, que é, por conseguinte, eliminada por degradação proteolítica em pequenos péptidos e aminoácidos.

Eliminação

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão da taxa de depuração total (CL) foi de 0,079 ± 0,045 l/h/kg (intervalo: 0,038 a 0,20 l/h/kg); a média ± desvio-padrão da semivida de eliminação (t1/2) foi de 2,6 ± 0,6 horas (intervalo: 0,9 a 3,6 horas).

Excreção

Não foram realizados estudos de excreção no ser humano. Não se prevê que a Vestronidase Alfa seja eliminada através de excreção renal ou fecal.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única em ratos, toxicidade de dose repetida em murganhos e macacos jovens com MPS VII, de fertilidade e de desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos.

Não foram realizados estudos sobre o desenvolvimento pré- e pós-natal.

Não foram realizados estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade com Vestronidase Alfa. Com base no modo de ação, não se prevê que a rhGUS seja tumorigénica.

Fonte: conteúdo extraído da Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.