Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Mantidan?
Resultados de Eficácia
Em um estudo duplo-cego de duração de quatro semanas que incluiu 62 (sessenta e dois) pacientes com parkinsonismo, 29 (vinte e nove) foram tratados com Cloridrato de Amantadina e 33 (trinta e três) com placebo. Um efeito estatisticamente significante foi observado no grupo que recebeu Cloridrato de Amantadina, com benefício ótimo observado após as primeiras duas semanas de tratamento. Resposta favorável foi relatada por 79% dos pacientes que receberam Cloridrato de Amantadina, em comparação com 30% dos que receberam placebo (p<0,01)1.
Um estudo duplo-cego, placebo-controlado, cruzado e de seguimento de longo prazo avaliou o Cloridrato de Amantadina na Doença de Parkinson, em 26 (vinte e seis) pacientes. Outras medicações anti-parkinsonianas foram descontinuadas em 23 (vinte e três) dos 26 (vinte e seis) pacientes. O Cloridrato de Amantadina resultou em melhora global estatisticamente significante de 12% em relação ao placebo. Dez pacientes continuaram o tratamento por 10 (dez) a 12 (doze) meses e uma melhora global estatisticamente significante foi notada nesses pacientes. As melhoras no tremor e na rigidez (outros sintomas e sinais relativos ao sistema nervoso e ao osteomuscular (e os não especificados) se mantiveram relativamente estáveis ao longo do tempo2).
Metman e cols. determinaram a duração do efeito antidiscinético do Cloridrato de Amantadina na Doença de Parkinson avançada, reavaliando os sintomas motores e discinesias um ano após a finalização de um estudo de curto prazo duplo-cego, placebocontrolado e cruzado. Dezessete dos 18 (dezoito) pacientes originalmente avaliados portadores de Doença de Parkinson avançada complicada por discinesias e flutuações motoras participaram da reavaliação, sendo que 13 (treze) dos 17 (dezessete) haviam permanecido em tratamento, com Cloridrato de Amantadina, durante um ano. Dez dias antes da consulta de reavaliação, o Cloridrato de Amantadina foi substituída por cápsulas idênticas, contendo Cloridrato de Amantadina ou placebo. Os sintomas parkinsonianos e a gravidade das discinesias foram graduados enquanto os pacientes recebiam infusões intravenosas constantes de levodopa na mesma dose que haviam recebido no ano anterior. Um ano após o início da coterapia com Cloridrato de Amantadina, seu efeito antidiscinético foi similar em magnitude (redução de 56% na discinesia em comparação a uma redução de 60% no ano anterior). As complicações motoras durante o tratamento regular com levodopa oral também permaneceram melhores, demonstrando que os efeitos benéficos do Cloridrato de Amantadina sobre as complicações motoras se mantêm, por pelo menos, um ano após o início do tratamento3. Wolf e cols. demonstraram, em estudo randomizado controlado com placebo, a eficácia do Cloridrato de Amantadina na manutenção do controle de sintomas discinéticos em trinta e dois (32) pacientes que se apresentavam estáveis com uso de Cloridrato de Amantadina para o controle da discinesia induzida por levodopa durante pelo menos um ano. Neste estudo, os pacientes estáveis foram alocados aleatoriamente para continuar o tratamento com Cloridrato de Amantadina ou placebo. Foram avaliadas a intensidade e duração da discinesia. Os pacientes que descontinuaram o Cloridrato de Amantadina tiveram uma piora significante após três semanas (p=0,02) enquanto os pacientes que permaneceram em uso do Cloridrato de Amantadina não apresentaram alteração estatisticamente significante.
Snow e cols. realizaram um estudo duplo-cego, placebo-controlado e cruzado para avaliar o efeito do Cloridrato de Amantadina na discinesia induzida por levodopa, na Doença de Parkinson e encontraram uma redução de 24% no escore geral de discinesia, após administração de Cloridrato de Amantadina, em relação ao placebo (p = 0,004)4.
Sawada e cols avaliaram o efeito do Cloridrato de Amantadina no controle da discinesia em um estudo duplo-cego controlado com placebo em trinta e seis (36) pacientes com Doença de Parkinson e discinesia, que receberam tratamento com Cloridrato de Amantadina ou placebo em diferentes períodos do estudo, que teve delineamento cruzado (crossover trial), num total de sessenta e duas (62) intervenções avaliadas. Sessenta e quatro por cento (64%) dos pacientes tratados com Cloridrato de Amantadina apresentaram melhora da discinesia, em comparação com 16% dos que receberam placebo (p= 0,016), de acordo com a avaliação pela Escala de Discinesia de Rush (RDRS).
Uma avaliação baseada em evidência das intervenções terapêuticas para Doença de Parkinson publicada no periódico Lancet considerou o Cloridrato de Amantadina como (1) provavelmente eficaz como monoterapia na intervenção sintomática para o tratamento do parkinsonismo em pacientes com Doença de Parkinson inicial; (2) provavelmente eficaz no controle do parkinsonismo em pacientes já em tratamento com levodopa; (3) eficaz no tratamento sintomático das discinesias de pacientes tratados com levodopa5.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação na Doença de Parkinson
O mecanismo de ação do Cloridrato de Amantadina no tratamento da Doença de Parkinson não está completamente estabelecido. Ela é considerada o único fármaco disponível no tratamento da Doença de Parkinson que apresenta efeitos antiglutamatérgicos, graças à ação antagonista nos receptores do tipo N-metil-Daspartato (NMDA) de glutamato. Dados de estudos em animais não conseguiram comprovar que o Cloridrato de Amantadina aumenta as concentrações extracelulares da dopamina pela inibição da recaptação da dopamina em nível pré-sináptico, ou por estimulação intrínseca do neurônio receptor dopaminérgico, ou ainda por aumentar a sensibilidade do receptor pós-sináptico da dopamina, porém as doses utilizadas em modelos animais geralmente são maiores do que as usadas na clínica. Evidências mais recentes sugerem que o Cloridrato de Amantadina aumenta a liberação de dopamina de maneira indireta, por meio do antagonismo dos receptores NMDA.
Um estudo utilizando doses terapêuticas (baixo µM) demonstrou que o Cloridrato de Amantadina inibe a estimulação da liberação da acetilcolina pelo receptor do ácido N-metil-D-aspartato (NMDA) em ratos. Embora o Cloridrato de Amantadina não apresente atividade anticolinérgica em cachorros na dose de 31,5 mg/kg, em doses equivalentes àquelas usadas em seres humanos (15,8 mg/kg) ocorrem sinais clínicos sugestivos de efeitos anticolinérgicos, tais como boca seca, retenção urinária e constipação. Estudos mais recentes relataram que o Cloridrato de Amantadina pode aumentar os receptores D2 estriatais e sugerem que esta neossíntese dos receptores D2 seja um dos mecanismos que explique a eficácia clínica do fármaco.
Farmacocinética
Cloridrato de Amantadina é bem absorvido por via oral. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são diretamente relacionadas à dose, para doses de até 200 mg/dia. Doses superiores a 200 mg/dia podem promover um aumento maior que o proporcional nas Cmax. O Cloridrato de Amantadina é primariamente excretada na urina na sua forma inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular. Oito metabólitos do Cloridrato de Amantadina podem ser identificados na urina humana. Um dos metabólitos, o composto N-acetilado, está presente na urina humana numa proporção de 5-15% da dose administrada. A acetil-Cloridrato de Amantadina plasmática correspondeu a 80% da concentração plasmática total de Cloridrato de Amantadina em cinco de 12 (doze) voluntários sadios que ingeriram 200 mg de Cloridrato de Amantadina e que foram avaliados em um estudo clínico. A acetil-Cloridrato de Amantadina não foi identificada no plasma dos outros sete voluntários. A contribuição deste metabólito para a eficácia, ou a toxicidade não é conhecida. Provavelmente existe uma relação entre a concentração plasmática do Cloridrato de Amantadina e sua toxicidade. Com o aumento das concentrações, a toxicidade parece ser mais frequente; no entanto, valores absolutos nas concentrações de Cloridrato de Amantadina associadas aos eventos adversos não foram estabelecidos.
A farmacocinética do Cloridrato de Amantadina foi determinada em 24 (vinte e quatro) adultos saudáveis após a administração oral de 100 mg de Cloridrato de Amantadina. A média (± DP) da Cmax foi de 0,22 ± 0,03 µg/mL (variação de 0,18 a 0,32 µg/mL). O tempo necessário para atingir a Cmax foi de 3,3 ± 1,5 horas (variação de 1,5 a 8 horas). A meia-vida observada foi de 17 ± 4 horas, ou 16 ± 6 horas segundo outro estudo realizado com 19 (dezenove) voluntários.
As concentrações plasmáticas do Cloridrato de Amantadina podem estar aumentadas em indivíduos idosos (acima de 60 (sessenta) anos) e em portadores de insuficiência renal. A meia-vida de eliminação aumenta duas a três vezes quando o clearance de creatinina é menor que 40 mL/min/1,73 m² e chega a oito dias em pacientes fazendo hemodiálise, pois este procedimento praticamente não remove o Cloridrato de Amantadina.
O pH urinário influencia a taxa de excreção do Cloridrato de Amantadina e a administração de fármacos que acidificam a urina pode aumentar a eliminação deste fármaco.