Ação da Substância - Maleato de Midazolam Medley

Resultados de Eficácia

Para o tratamento de insônia, a dose de Maleato de Midazolam eficaz é de 15 mg, ingerida por via oral no momento de deitar (Monti, 1993; Fischbach, 1983; Feldmeier & Kapp, 1983; Lupolover e colaboradores, 1983). A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg (Monti, 1993). Para pacientes idosos, a dose de 15 mg de Maleato de Midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia (Beck e colaboradores, 1983).

O Maleato de Midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos. Maleato de Midazolam pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia. Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos 2 pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, Maleato de Midazolam é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos. Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, Maleato de Midazolam é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg) (Versed(R), 1997; Freuchen e colaboradores, 1983; Jensen e colaboradores, 1982; Pakkanen & Kanto, 1982; Berggren & Eriksson, 1981).

Referências bibliográficas

Monti JM, Boussard M, Oliveira S et al.: The effect of midazolam on transient insomnia. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:525-527.
Fischbach R: Hypnotic efficacy and safety of midazolam and oxazepam in hospitalized female patients.
Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):157S-160S.
Feldmeier C & Kapp W: Comparative clinical studies with midazolam, oxazepam and placebo. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):151S-155S.
Lupolover R, Ballmer U, Helcl J et al.: Efficacy and safety of midazolam and oxazepam in insomniacs.
Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):139S-143S.
Beck H, Salom M & Holzer J: midazolam dosage studies in institutionalized geriatric patients. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):133S-137S.
Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al. : Intravenous midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: a study of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241-243.
Wong HY, Fragen RJ & Dunn K: Dose-finding study of intramuscular midazolam preanesthetic medication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675-679.
Freuchen I, Ostergaard J & Mikkelson BO: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Curr Ther Res 1983; 34:269.
Jensen A, Schou-Olesen A & Huttel MS: Use of midazolam as an induction agent: comparison with thiopentone. Br J Anaesth 1982; 54:605-607.
Pakkanen A & Kanto J: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Acta Anaesth Scand 1982; 26:143-146.
Berggren L & Eriksson I: midazolam for induction of anaesthesia in outpatients: a comparison with thiopentone. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:492-496.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Maleato de Midazolam, é o ingrediente ativo deste medicamento. Este medicamento tem efeitos hipnóticos e sedativos caracterizados por um início rápido e de curta duração. Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivo e relaxante muscular. Este medicamento prejudica a função psicomotora após doses únicas e/ou múltiplas, mas provoca alterações hemodinâmicas mínimas.

As ações centrais dos benzodiazepínicos são mediadas através de um aumento da neurotransmissão GABAérgica em sinapses inibitórias. Na presença de benzodiazepínicos, a afinidade do receptor GABA pelo neurotransmissor é reforçada através de modulação alostérica positiva, resultando em uma ação aumentada do GABA liberado no fluxo pós-sináptico do receptor transmembranar do íon cloreto.

O Maleato de Midazolam é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. Embora a base livre seja uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água, o nitrogênio básico na posição 2 do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esse efeito associado à rápida transformação metabólica são os motivos do rápido início de ação, e da curta duração dos efeitos. Por causa da sua baixa toxicidade, Maleato de Midazolam possui amplo índice terapêutico.

Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção

O Maleato de Midazolam é absorvido rápida e completamente após administração oral. Em razão de substancial efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade absoluta de Maleato de Midazolam oral varia de 30% a 70%.

Maleato de Midazolam apresenta uma farmacocinética linear após doses orais de 7,5 a 20 mg. Depois da administração do comprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora. Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando para redução na velocidade de absorção do Maleato de Midazolam. Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%. A farmacocinética de Maleato de Midazolam é linear, com doses orais entre 7,5 e 15 mg.

Distribuição

Após administração oral, a distribuição tecidual de Maleato de Midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente completada em uma a duas horas após a administração. O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de Maleato de Midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante de Maleato de Midazolam para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado que Maleato de Midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de Maleato de Midazolam são encontradas no leite humano. O Maleato de Midazolam não é um substrato para transportadores de fármacos.

Metabolismo

O Maleato de Midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. O Maleato de Midazolam é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima CYP3A4 e CYP3A5. As duas isoenzimas, CYP3A4 e CYP3A5, estão ativamente envolvidas nas duas vias principais do metabolismo oxidativo do Maleato de Midazolam no fígado. O metabolismo de Maleato de Midazolam após a administração oral depende, na mesma proporção, da CYP3A intestinal e a CYP3A hepática. Existem dois principais metabolitos oxidados 1’-hidroximidazolam (também conhecido como a α-hidroximidazolam) e 4-hidroximidazolam. O 1’-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma.

Após administração oral, as concentrações plasmáticas do 1´-hidroximidazolam correspondem de 30% a 50% das concentrações do fármaco original. O 1´ hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significativamente (cerca de 34%) para os efeitos do Maleato de Midazolam oral.

Eliminação

Em voluntários jovens e sadios, a meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam varia de 1,5 a 2,5 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito 1´-hidroximidazolam é inferior a uma hora; portanto, após administração de Maleato de Midazolam, a sua concentração e a do composto original diminuem em paralelo. O “clearance” plasmático é de 300 a 500 mL/min em média. Quando administrado por via oral, uma vez ao dia, Maleato de Midazolam não se acumula. A administração repetida de Maleato de Midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos:

Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Em idosos do sexo masculino acima de 60 anos de idade, a meia-vida de eliminação do Maleato de Midazolam foi significativamente prolongada, sendo 2,5 vezes maior em comparação com a de indivíduos jovens do sexo masculino. A depuração total de Maleato de Midazolam foi significativamente reduzida em indivíduos do sexo masculino e a biodisponibilidade dos comprimidos orais foi significativamente aumentada. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em idosos do sexo feminino em comparação aos indivíduos jovens do mesmo sexo.

Pacientes obesos:

A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 “versus” 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o “clearance” não difere dos não obesos.

Pacientes com insuficiência hepática:

O “clearance” em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meiavida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios.

Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de Maleato de Midazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação.

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do Maleato de Midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave. O principal metabólito de Maleato de Midazolam, ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroximidazolam glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação.

O Maleato de Midazolam deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.

Pacientes críticos – em mal estado geral:

A meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam é prolongada em pacientes críticos.

Pacientes com insuficiência cardíaca:

A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.