Ação da Substância - Lugano

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona foram avaliadas em um estudo de fase III, randomizado, aberto, com três braços de tratamento que comparou a associação formoterol/fluticasona (Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona), formoterol/budesonida (medicamento comparador) e o corticosteroide inalado fluticasona (medicamento comparador) em 243 pacientes durante 12 semanas. Os pacientes considerados elegíveis apresentavam diagnóstico de asma persistente, em uso de corticosteroide inalatório, associado ou não a β2-adrenérgico de longa duração e medicamentos de alívio. Após a estratificação, de acordo com o centro de pesquisa e gravidade da asma, os pacientes foram randomizados na razão 1:1:1 para receber a combinação de formoterol 12 μg e budesonida 400 μg (cápsulas separadas, formoterol/budesonida medicamento comparador), fluticasona 500 μg (dispositivo multidose, medicamento comparador) ou a nova associação (formoterol 12 μg/fluticasona 250 μg, cápsula inalatória única, Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona). As populações com intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP) foram constituídas por 235 e 195 indivíduos, respectivamente. O desfecho primário foi a avaliação do valor do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) antes do uso do broncodilatador na visita final do estudo (VF) para demonstrar a não-inferioridade do produto Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona vs formoterol/budesonida (medicamento comparador). Os desfechos secundários foram: VEF1 na VF, considerando‐se as comparações de não‐inferioridade e de superioridade do produto Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona vs formoterol/budesonida (referência); o escore no Questionário de Controle de Asma (ACQ‐7) ao final do estudo; pico de fluxo expiratório (PFE) ao longo do estudo; o escore de sintomas (controle da asma) ao final do estudo; VEF1 ao longo do estudo; a avaliação do uso dos inaladores; a aderência ao uso dos inaladores; a aceitabilidade e preferência do tipo de inalador utilizado; o uso de medicação de resgate. A análise primária de eficácia, realizada considerando‐se o desfecho primário na população por protocolo, demonstrou a não‐inferioridade do produto formoterol/fluticasona (Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona) em relação a formoterol/budesonida (comparador). Com relação aos desfechos secundários de eficácia, os produtos formoterol/fluticasona (Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona), formoterol/budesonida (comparador) e fluticasona (comparador) apresentaram desempenho semelhante para a maioria dos desfechos secundários (incluindo VEF1 [L] ao longo do estudo, VEF1 % na VF e ao longo do estudo, controle da asma, e avaliação do uso de inaladores), testados em análises feitas na população PP e na ITT comparando os três grupos.

Referência Bibliográfica:

Antilla M., Castro F., Cruz Á., Rubin A., Rosário N., Stelmach R. Eficácia e segurança da associação fluticasona/formoterol em cápsula única em pacientes com asma persistente: estudo de não inferioridade. J Bras Pneumol,. 40(6):599-608,2014.

Características Farmacológicas

Características

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Propionato de Fluticasona pertence ao grupo farmacoterapêutico das drogas adrenérgicas em combinação com corticosteroides ou outras drogas (código ATC: R03AK11).

Propriedades Farmacodinâmicas

Contém propionato de fluticasona e fumarato de formoterol di-hidratado. Os mecanismos de ação são descritos abaixo para os componentes individuais. Estas drogas representam duas classes de medicamentos: um corticosteroide sintético e um beta2-agonista seletivo de longa ação do receptor adrenérgico.

Propionato de fluticasona

O propionato de fluticasona é um glicocorticoide sintético trifluorinado, com atividade anti-inflamatória potente nos pulmões quando administrado por inalação. O propionato de fluticasona reduz os sintomas e exacerbações da asma com menos efeitos adversos do que os corticosteroides administrados por via sistêmica.

Fumarato de formoterol di-hidratado

O fumarato de formoterol di-hidratado é um beta2-agonista de longa ação e seletiva do receptor adrenérgico. O fumarato de formoterol inalado atua localmente no pulmão como um broncodilatador. O início do efeito broncodilatador é de 1 a 3 minutos e sua duração no mínimo 2 horas após uma única dose.

Propriedades Farmacocinéticas

Propionato de fluticasona

Absorção

Após a inalação, a absorção sistêmica do propionato de fluticasona ocorre, principalmente, através dos pulmões, de modo linear e relacionado com a dose, no intervalo de doses 500-2000 microgramas. A absorção é inicialmente rápida e depois prolongada. A biodisponibilidade do propionato de fluticasona através da via oral quando deglutida é insignificante, sendo inferior a 1% devido ao metabolismo de primeira passagem.

Distribuição

O propionato de fluticasona tem grande distribuição no corpo. Tem volume de distribuição médio de 4,2 L/kg. A porcentagem de propionato de fluticasona ligada às proteínas plasmáticas humanas é em média de 91%. O propionato de fluticasona possui ligação fraca e reversível aos eritrócitos.

Metabolismo

A depuração total do propionato de fluticasona é elevada (média de 1093 mL/ min), com a depuração renal responsável por menos de 0,02% do total. A taxa de depuração muito elevada indica depuração hepática extensa. O metabólito detectável na circulação em seres humanos é o ácido 17 beta-carboxílico, derivado do propionato de fluticasona, o qual é formado pela ação da enzima CYP3A4 através da via do citocromo P450. Deve-se tomar cuidado na administração concomitante com inibidores conhecidos da CYP3A4, pois existe um risco potencial de aumentar a exposição sistêmica do propionato de fluticasona.

Eliminação

Cerca de 87-100% da dose oral é excretada nas fezes, sendo que até 75% é excretado como composto inicial. Após administração intravenosa, o propionato de fluticasona, tem uma meia-vida terminal de eliminação de aproximadamente 7,8 horas. Menos de 5% da dose radiomarcada é excretada na urina na forma de metabólitos, e o restante é excretado nas fezes como droga e seus metabólitos.

Fumarato de formoterol di-hidratado

Os dados sobre a farmacocinética plasmática do formoterol foram coletados em voluntários saudáveis após inalação de doses superiores à faixa recomendada em pacientes com DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica) e após a inalação de doses terapêuticas.

Absorção

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado por voluntários sadios, formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266 pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol dihidratado, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7 pmol/L e 23,3 e 50,3 pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos que investigaram a excreção urinária cumulativa de formoterol e/ou seus (RR) e (SS)-enantiômeros, após inalação de pó seco (12-96 microgramas) ou formulações em aerossol (12-96 microgramas), mostraram que a absorção aumentou linearmente de acordo com a dose.

Ao final de 12 semanas de administração de 12 ou 24 microgramas do formoterol duas vezes ao dia, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou conforme o seguinte: 63 - 73% em doentes adultos com asma, em 19 - 38% em doentes adultos com DPOC e 18 - 84% em crianças, o que sugere um fraco acúmulo de formoterol no plasma após administração de doses repetidas.

Distribuição

A ligação de formoterol às proteínas plasmáticas é de 61 - 64%. A ligação à albumina humana foi de 34%. Não há saturação dos locais de ligação na gama de concentração alcançada com doses terapêuticas. As concentrações de formoterol utilizadas para se avaliar a ligação às proteínas do plasma foram maiores do que as obtidas no plasma após a inalação de uma dose única de 120 microgramas.

Metabolismo

O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo de glicuronidação direta como a principal via de biotransformação. A o-desmetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância são: sulfato conjugação do formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. As isoenzimas que catalisam a glicuronidação são: UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15; a-desmetilação: CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6; do formoterol, sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do formoterol. O formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Eliminação

Em pacientes portadores de asma e DPOC tratados durante 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, administrados duas vezes ao dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de formoterol inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R)- e (S, S)- contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de formoterol, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma. O formoterol e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo, sendo que aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal do formoterol foi de 150 mL/min. Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol diidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação dos enantiômeros (R, R)- e (S, S)-, sendo derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética de formoterol não foi estudada em idosos. A fluticasona deve ser iniciada na menor dose possível.

Crianças

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. O acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73%. Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como formoterol inalterado na urina. Não existem dados de farmacocinética disponíveis para o uso da fluticasona ou da associação formoterol e fluticasona em crianças com idade inferior a 12 anos de idade.

Insuficiência renal

Não há necessidade de ajuste de doses de fluticasona na insuficiência renal; a farmacocinética de formoterol não foi estudada.

Insuficiência hepática

A farmacocinética de formoterol não foi estudada em pacientes com doença hepática. Em casos de insuficiência hepática moderada ou grave há aumento da exposição sistêmica de fluticasona.

Dados de segurança pré-clínicos

A toxicidade observada em estudos em animais com fumarato de formoterol e o propionato de fluticasona, administrados em combinação fixa ou separadamente, consistiu-se principalmente de efeitos associados à atividade farmacológica exagerada.

Efeitos sobre o sistema cardiovascular estão relacionados com a administração de formoterol incluindo taquicardia, arritmia e lesões do miocárdio. Após a administração da combinação não foi observado aumento de toxicidade e não houve ocorrência de descobertas inesperadas.

Fertilidade

Os estudos de reprodução em ratos e coelhos com formoterol + fluticasona confirmaram os efeitos embrionário-fetais, que incluem retardo do crescimento fetal, ossificação incompleta, morte do embrião, fenda palatina, edema e alterações esqueléticas. Estes efeitos foram observados com exposições menores do que os esperados, usando o máximo da dose clínica recomendada.

A fertilidade um pouco reduzida em ratos machos foi observada após exposição sistêmica muito elevada ao formoterol.

Mutagênese

Fumarato de formoterol e propionato de fluticasona não apresentaram padrão genotóxico nos testes in vitro e in vivo, quando testados individualmente.

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com a combinação.

Não foi identificado potencial carcinogênico para o propionato de fluticasona.

Um pequeno aumento na incidência de tumores benignos foi observado no sistema reprodutivo de ratos fêmeas e ratos machos, após a administração de formoterol. Este efeito é encarado como um efeito de classe em roedores após longa exposição a altas doses de beta2-agonistas e não sugere qualquer risco potencial de carcinogenicidade no homem.