Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Levemir?
Resultados de eficácia
O efeito redutor da glicose da Insulina Detemir é dose-dependente. O uso de Insulina Detemir vem sendo investigado em crianças a partir dos dois anos, em adolescentes e em adultos. A Insulina Detemir possui menor variabilidade entre pacientes do que a NPH e possui um efeito metabólico mais previsível, incluindo uma menor variabilidade diária em GPJ e um menor risco relativo de hipoglicemia noturna do que a NPH. Além disto, a Insulina Detemir oferece menor ganho de peso do que a NPH. A combinação de Insulina Detemir e insulina asparte em terapia basal-bolus oferece melhor controle glicêmico com menor risco de hipoglicemia, em comparação com a combinação de NPH e HSI.
Estudos em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina basal em associação com medicamentos antidiabéticos orais demonstraram que o controle glicêmico (HbA1c) com Insulina Detemir é comparável ao obtido com a insulina NPH e insulina glargina e está associado a menor ganho de peso. Veja Tabela 1.
Tabela 1. Alteração no peso corporal após tratamento com insulina
Em estudos com o uso da terapia de combinação-ADO, o tratamento com Insulina Detemir resultou em um risco 61-65% menor de hipoglicemia noturna em comparação com a insulina NPH.
Em estudos clínicos utilizando a terapia insulínica basal-bolus, as taxas globais de hipoglicemia com Insulina Detemir e insulina NPH foram similares. A análise de hipoglicemia noturna em pacientes com diabetes tipo 1 mostrou um risco significativamente reduzido de hipoglicemia noturna (capaz de auto tratamento e confirmado por glicemia capilar menor que 2,8 mmol/L ou 3,1 mmol/L (50,4 mg/dL ou 55,8 mg/dL) se expressado como glicose plasmática) do que com insulina NPH, enquanto nenhuma diferença foi observada no diabetes tipo 2.
Em estudos em longo prazo (≥ 6 meses) em pacientes com diabetes tipo 1 recebendo uma terapia com insulina basal-bolus, a glicose plasmática em jejum foi melhorada com Insulina Detemir em comparação com insulina NPH. O controle glicêmico (HbA1c) com Insulina Detemir é comparável ao da insulina NPH, com um menor risco de hipoglicemia noturna e sem ganho de peso associado.
Foi observado o desenvolvimento de anticorpos com o uso Insulina Detemir. No entanto, este não parece causar qualquer impacto sobre o controle glicêmico.
Acima de 2 anos
A eficácia e segurança Insulina Detemir foram estudadas por mais de 12 meses em 2 estudos randomizados controlados, em adolescentes e em crianças com diabetes tipo 1 com mais de 2 anos de idade (n=694 expostos no total, Estudos NN304-1689 e NN304-1379). Os dois estudos demonstraram que o controle glicêmico (HbA1c) com e Insulina Detemir é comparável ao da insulina NPH quando administrado como terapia basal- bolus: diferença média estimada na HbA1c e Insulina Detemir-NPH foi de 0,12 (-0,12; 0,36)IC de 95% n= 339 no NN304-1689 e 0,09 (-0,12;0,29)IC de 95% n = 347 no NN304-1379.
Nos dois estudos, o índice de hipoglicemia noturna foi menor para e Insulina Detemir, razão de proporção ajustada e Insulina Detemir/NPH = 0,62 (0,47;0,84) p=0,002 n=347 (NN304-1689) e risco relativo e Insulina Detemir/NPH= 0,74 (0,55; 0,99) IC de 95% p = 0,041 n = 347 (NN304-1379). Menor ganho de peso foi observado com e Insulina Detemir do que com insulina NPH: desvio padrão de peso, e Insulina Detemir-NPH foi -0,15 (-0,23; -0,07)IC de 95% p<0,01 n = 347 (NN304-1689); diferença estimada na alteração média no IMC e Insulina Detemir-NPH = -0,45Kg/m2 (- 0,65; -0,25)IC de 95% p<0,001 n=335 (NN304-1379). O desenvolvimento de anticorpos foi observado com o uso Insulina Detemir. O Estudo NN304-1689 foi prolongado por mais 12 meses (total de dados de tratamento de 24 meses, Estudo NN304-1690) para se avaliar a formação de anticorpos após tratamento em longo prazo com e Insulina Detemir. Os anticorpos médios contra insulina observados aumentaram durante aproximadamente a primeira metade do primeiro ano de tratamento e diminuíram durante o ano e meio restantes do estudo. Os resultados indicam que o desenvolvimento de anticorpos não exerceu efeito negativo sobre o controle glicêmico e a dose de Insulina Detemir.
Insulina Detemir em combinação com liraglutida e metformina
Um estudo randomizado aberto em pacientes com diabetes tipo 2 que não atingiram o objetivo com antidiabéticos orais foi conduzido. O estudo teve início com 12 semanas de liraglutida+metformina, onde 61% alcançaram HbA1c <7%. Os 39% dos pacientes que não atingiram a meta foram randomizados para utilizar Insulina Detemir uma vez ao dia ou continuar com liraglutida+metformina por 52 semanas. A adição de Insulina Detemir causou uma redução na HbA1c de 7,6% para 7,1% após 52 semanas. Não houve episódios hipoglicêmicos graves. Ao adicionar Insulina Detemir à liraglutida, o benefício em relação ao peso foi sustentado, veja Tabela 2.
Tabela 2. Dados de estudos clínicos - Insulina Detemir em combinação com liraglutida+metformina
Gravidez
Em um estudo clínico controlado randomizado, mulheres grávidas com diabetes tipo 1 (n=310) foram tratadas com um regime basal-bolus onde Insulina Detemir (n=152) foi comparado com insulina NPH (n=158) com insulina asparte como insulina prandial.
Insulina Detemir mostrou ser não inferior à insulina NPH como medido pela HbA1c na semana 36 da gestação. O desenvolvimento da HbA1c média durante a gravidez foi similar para pacientes dos grupos Insulina Detemir e insulina NPH.
A meta de HbA1c ≤ 6,0% nas semanas 24 e 36 da gestação foi alcançada por 41% do pacientes do grupo Insulina Detemir e por 32% no grupo da insulina NPH.
Nas semanas 24 e 36 da gestação, a glicemia de jejum média foi menor, de forma estatisticamente significativa, no grupo Insulina Detemir do que no grupo de insulina NPH.
Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos tratados com Insulina Detemir e insulina NPH na taxa de episódios de hipoglicemia durante a gravidez.
As frequências globais de eventos adversos maternos durante a gravidez foram similares nos grupos tratados com Insulina Detemir e insulina NPH; no entanto, uma frequência numericamente mais alta de eventos adversos sérios durante a gravidez em mães (61 (40%) versus 49 (31%)) e no bebê durante a gravidez e após o nascimento (36 (24%) versus 32 (20%)) foi vista em Insulina Detemir comparado com insulina NPH.
O número de crianças nascidas vivas de mulheres que engravidaram após a randomização foi 50 (83%) para Insulina Detemir e 55 (89%) para insulina NPH.
A incidência de pré-eclâmpsia foi de 10.5% (16 casos) e 7.0% (11 casos) nos grupos de Insulina Detemir e insulina NPH, respectivamente. A frequência de crianças com malformações congênitas foi 4 (5%) para o grupo de Insulina Detemir e 11 (7%) no grupo de insulina NPH. Destas, 3 (4%) das crianças do grupo de Insulina Detemir e 3 (2%) crianças do grupo de insulina NPH tiveram malformações graves.
Em aproximadamente um quarto dos bebês, Insulina Detemir foi detectado no sangue do cordão-umbilical em níveis acima do nível inferior de quantificação (<25 pmol/L).
Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação
Insulina Detemir é um análogo de insulina basal solúvel de longa ação com uma duração de efeito prolongada e usada como uma insulina basal. O perfil de tempo de ação de Insulina Detemir é significantemente menos variável que o da insulina NPH e insulina glargina (Tabela 3).
Tabela 3. Variabilidade intraindividual do perfil do tempo de ação da Insulina Detemir, insulina NPH e insulina glargina
A ação prolongada de Insulina Detemir é mediada pela forte auto-associação das moléculas de Insulina Detemir no local da injeção e ligação de albumina pela cadeia lateral de ácido graxo. A Insulina Detemir é mais vagarosamente distribuída para tecidos periféricos alvos comparado com insulina NPH. Esses mecanismos combinados de protração fornecem um perfil de ação e absorção mais reprodutível Insulina Detemir comparado com insulina NPH.
Figura 1. Perfil de atividade de Insulina Detemir em pacientes com diabetes tipo 1
A duração de ação é de até 24 horas dependendo da dose, proporcionando a possibilidade de administração de uma ou duas vezes ao dia. Se for administrada duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio ocorrerá após 2-3 administrações de dose. Para doses no intervalo de 0,2 - 0,4 U/kg, e Insulina Detemir exerce mais de 50% de seu efeito máximo a partir de 3-4 horas e até aproximadamente 14 horas após a administração da dose.
A proporcionalidade de dose em resposta farmacodinâmica (efeito máximo, duração de ação, efeito total) é observada após administração subcutânea.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A concentração sérica máxima é alcançada entre 6 e 8 horas após administração.
Quando administrada duas vezes ao dia, as concentrações séricas do estado de equilíbrio são alcançadas após 2-3 administrações de dose.
A variação intrapaciente na absorção é mais baixa em e Insulina Detemir que em outras preparações de insulina basal.
Distribuição
Um volume aparente de distribuição para e Insulina Detemir (aproximadamente 0,1 L/kg) indica que uma fração alta de Insulina Detemir está circulando no sangue.
Os resultados dos estudos in vitro e in vivo de ligação de proteína demonstram que não há nenhuma interação clinicamente relevante entre Insulina Detemir e ácidos graxos ou outros medicamentos ligados à proteína.
Metabolismo
A degradação Insulina Detemir é similar a da insulina humana; todos os metabólitos formados são inativos.
Eliminação
A meia-vida depois da administração subcutânea é determinada pela taxa de absorção do tecido subcutâneo.
A meia-vida fica entre 5 e 7 horas dependendo da dose.
Linearidade
A proporcionalidade de dose em concentrações séricas (concentração máxima, extensão de absorção) é observada após administração subcutânea na faixa da dose terapêutica.
Não há nenhuma diferença clinicamente relevante entre os sexos nas propriedades farmacocinéticas Insulina Detemir.
Nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica foi observada entre a liraglutida e Insulina Detemirquando administrada uma dose única de Insulina Detemir 0,5 U/kg com liraglutida 1,8 mg no estado de equilíbrio em pacientes com diabetes tipo 2.
População especial
As propriedades farmacocinéticas Insulina Detemir foram investigadas em crianças (6-12 anos) e adolescentes (13-17 anos) e comparadas com as de adultos com diabetes tipo 1. Não houve nenhuma diferença nas propriedades farmacocinéticas.
Não houve nenhuma diferença clinicamente relevante na farmacocinética Insulina Detemir entre pessoas jovens e idosas ou entre pessoas com insuficiência renal ou hepática e pessoas saudáveis.
Dados de segurança pré-clínicos
Testes in vitro em linhagens celulares humanas que investigaram a ligação aos receptores de insulina e de IGF-1 mostraram que a Insulina Detemir tem uma afinidade reduzida para ambos receptores, assim como um efeito reduzido no crescimento de células comparado à insulina humana.
Dados não clínicos não revelaram nenhum risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução.