Ação da Substância - Lanvis

Resultados de Eficácia

Crianças com leucemia linfoblástica, consecutivamente diagnosticada no Reino Unido e na Irlanda entre abril de 1997 e junho de 2002, foram distribuídas aleatoriamente para 6-Tioguanina (750 pacientes) ou 6-mercaptopurina (748 pacientes) durante a manutenção provisória e a terapia contínua. Após um acompanhamento mediano de 6 anos, não houve diferença na sobrevida sem evento ou geral (6-mercaptopurina 666/748 [90%], 6-Tioguanina 656/744 [88%]; p = 0,3) entre os dois grupos de tratamento.¹

Os esquemas DAT (daunorrubicina, citarabina, Tioguanina) e ADE (daunorrubicina, citarabina, etoposida) proporcionaram altas taxas de remissão e boa sobrevida em longo prazo, sendo, ambos, regimes quimioterápicos igualmente eficazes para o tratamento de pacientes com leucemia mieloblástica aguda (LMA) de até 55 anos de idade.²

Taxas de resposta de 53% a 80% foram obtidas quando citarabina foi associada a outras substâncias supressoras medulares, incluindo Tioguanina (por exemplo, o esquema DAT (citarabina, daunorrubicina, Tioguanina)).³

Referências Bibliográficas:

1. VORA, A. et al. Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-ercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet, 368: 1339–48, 2006.
2. HANN, IM. et al. Randomized Comparison of DAT Versus ADE as Induction Chemotherapy in Children and Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia. Results of the Medical Research Council’s 10th AML Trial (MRC AML10). Blood, 89(7): 2311-2318, 1997.
3. Lennon TP & Yee GC: Adult acute leukemia In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, et al (Eds): Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach, Elsevier, New York, NY, 1989.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Tioguanina é um análogo sulfidrílico da guanina e comporta-se como um antimetabólito da purina. É ativada em seu nucleotídeo, o ácido tioguanílico.

Os metabólitos da Tioguanina inibem a síntese de novo de purina e das interconversões do nucleotídeo da purina. A Tioguanina é também incorporada em ácidos nucleicos. A incorporação ao DNA (ácido desoxirribonucleico) contribui para a citotoxicidade do agente.

Efeitos farmacodinâmicos

A resistência cruzada normalmente existe entre a Tioguanina e a mercaptopurina, e não se espera que os pacientes com um tumor resistente a uma das drogas responda à outra.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Estudos com a Tioguanina radioativa mostram que os níveis sanguíneos de pico de radioatividade total são alcançados, aproximadamente, entre 8 e 10 horas após administração oral, e declinam vagarosamente em seguida. Estudos posteriores, utilizando HPLC, demonstraram que a 6-Tioguanina é a maior tiopurina presente, pelo menos nas primeiras oito horas após administração intravenosa. Concentrações plasmáticas de 61-118 μmol/mL são obtidas após administração intravenosa de 1 a 1,2 g de 6-Tioguanina/m² de superfície corporal. Os níveis plasmáticos decaem biexponencialmente, com meia-vida inicial e terminal de 3 e de 5,9 horas, respectivamente.

Após administração oral de 100 mg/m², os níveis de pico, conforme se mediu por HPLC, ocorreram de 2 à 4 horas, e caíram na faixa de 0,03-0,94 micromolar (0,03-0,94 nmol/mL). Os níveis são reduzidos pela ingestão concomitante de alimentos, assim como por vômitos.

Distribuição

Dados limitados sobre a distribuição de Tioguanina em humanos estão disponíveis na literatura científica. A 6-Tioguanina penetra no líquido cefalorraquidiano após administração por infusão IV constante após doses de 20 mg/ m²/ h durante 24 horas em crianças com leucemia linfoblástica aguda.

Biotransformação

A Tioguanina é amplamente metabolizada in vivo.

As quatro enzimas responsáveis pelo metabolismo de 6-GT são:

• Hipoxantina (guanina); fosforibosil transferase (H (G) PRT), que converte 6-TG em tioguanosina monofosfato (6-TGMP), que é ainda metabolizado por proteínas cinases para as espécies ativas; os nucleotídeos de Tioguanina (6-TGN); TPMT, que converte 6-TG em 6-metiltioguanina (6-MTG, metabólito inativo), bem como 6-TGMP em 6-metil-TGMP (um metabólito inativo); e xantina oxidase (XDH ou XO) e aldeído oxidase (AO), que também converte 6-TG em metabólitos inativos. O 6- TG é inicialmente desaminado por guanina deaminase (GDA) para formar 6-tioxantina (6-TX), que se torna um substrato para a formação catalisada por XDH de ácido 6- tiourico (6-TU).

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Estudos recentes indicam que existe uma associação forte entre a variante NUDT15 NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (também conhecida como NUDT15 R139C [rs116855232]), que se imagina que leve a uma perda de função da enzima NUDT15 e a toxicidade mediada por tiopurina, como leucopenia e alopecia. A frequência de NUDT15 c.415C>T tem uma variabilidade étnica de 9,8% nos asiáticos do leste, 3,9% nos hispânicos, 0,2% nos europeus e 0,0% nos africanos, indicando um risco aumentado para a população asiática. Os pacientes que são homozigotos da variante NUDT15 (alelos de risco NUDT15 T) apresentam um risco excessivo de toxicidade da tiopurina em comparação com os homozigotos C.

As doses reduzidas de tiopurina para pacientes portadores das variantes NUDT15 podem diminuir seu risco de toxicidade. Portanto, a análise genotípica que determina o genótipo NUDT15 deve ser realizada para todos os pacientes, incluindo pacientes pediátricos, antes de iniciar o tratamento com tiopurina. Recomenda-se ao médico prescritor que estabeleça se a redução da dose é necessária com base na resposta do paciente ao tratamento, bem como com base no seu perfil genético.

Os pacientes com variantes nas enzimas NUDT15 e TPMT são significativamente menos tolerantes às tiopurinas do que aqueles com alelos de risco em apenas um desses dois genes.

O mecanismo preciso de toxicidade relacionada com a tiopurina associada ao NUDT15 não é bem estabelecido.

Dados de segurança pré-clinicos

Tendo em vista sua ação sobre o DNA celular, a Tioguanina é potencialmente mutagênica e carcinogênica.