Precauções - Lamotrigina Sun Pharma

Exantema

Existem relatos de reações adversas dermatológicas que, geralmente, têm ocorrido nas primeiras oito semanas após o início do tratamento com Lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitado. Entretanto, também foram relatados exantemas de pele graves que requeriam hospitalização e descontinuação de Lamotrigina, incluindo exantemas com potencial risco de morte, como Síndrome de Stevens Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell).

Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, o índice de exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade desses casos foi relatada como SJS (1:1000). Em estudos clínicos com pacientes com transtorno bipolar, a incidência de exantema grave foi de 1:1000.

O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.

Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a 1:100.

Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com infecção. Os médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras oito semanas de tratamento.

Além disso, o risco global de aparecimento de um exantema pode estar fortemente associado a:

• Altas doses iniciais de Lamotrigina e doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;
• Uso concomitante de valproato.

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já que a frequência de rash não grave após tratamento com Lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não apresentavam história de alergia e/ou rash.

Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso de Lamotrigina, descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que Lamotrigina não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no tratamento anterior com Lamotrigina, a menos que o benefício se sobreponha claramente ao risco.

O exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos - incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e hepáticas (ver Reações Adversas). A síndrome mostra um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à falência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes, mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente, e o uso de Lamotrigina, descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia alternativa.

A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos de re-exposição à Lamotrigina. A re-exposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A Lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite asséptica relacionada ao tratamento prévio com Lamotrigina.

Linfoistiocitose hemofagocítica (HLH)

A HLH foi observada em pacientes que fazem o uso de Lamotrigina (ver Reações Adversas). A HLH é uma síndrome de ativação imuno patológica, que pode ser fatal, caracterizada por sinais e sintomas clínicos como febre, erupção cutânea (rash), sintomas neurológicos, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, citopenias, ferritina sérica elevada, hipertrigliceridemia e anormalidades da função hepática e coagulação. Os sintomas ocorrem geralmente dentro de 4 semanas após o início do tratamento.

Deve-se avaliar imediatamente os pacientes com esses sinais e sintomas e o diagnóstico de HLH deve ser levado em consideração. O uso de Lamotrigina deve ser descontinuado a menos que uma etiologia alternativa seja estabelecida.

Risco de suicídio

Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.

De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar piora dos sintomas depressivos e/ou o aparecimento de ideias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo Lamotrigina.

Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações, incluindo epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de estudos randomizados controlados com placebo com DAEs (inclusive Lamotrigina) também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a possibilidade de risco aumentado para Lamotrigina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamento suicidas. Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de ideação ou comportamento suicidas.

Contraceptivos hormonais

Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de Lamotrigina

Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da Lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de Lamotrigina (ver Interações Medicamentosas). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de Lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da Lamotrigina e façam uso de contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de Lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose de Lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dosagem ver "Como usar o Lamotrigina - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais".

Os médicos devem garantir acompanhamento clínico apropriado à mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com Lamotrigina, uma vez que ajustes na dosagem de Lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.

Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados. Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da Lamotrigina.

Efeito do Lamotrigina na eficácia de contraceptivos hormonais

Estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou que, quando a Lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação, há discreto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos. O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade de essas alterações resultarem na diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e Lamotrigina. Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.

Efeito da Lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2)

A Lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações Medicamentosas). Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por esta via. A coadministração de Lamotrigina com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo a dofetilida não é recomendado.

Diidrofolato redutase

Lamotrigina é um fraco inibidor de diidrofolato-redutase. Portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a Lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.

Insuficiência renal

Em estudos com dose única, em pacientes com insuficiência renal terminal, as concentrações plasmáticas de Lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.

Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo Lamotrigina

Lamotrigina não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo Lamotrigina sem recomendação médica.

ECG Síndrome de Brugada

Uma associação muito rara com ECG padrão do tipo Brugada foi observada, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida. Portanto, deve-se ter cautela com o uso de Lamotrigina em pacientes com Síndrome de Brugada.

Epilepsia

Como ocorre com outras drogas antiepilépticas, a suspensão abrupta de Lamotrigina pode provocar crises de rebote. A menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose de Lamotrigina deve sofrer redução gradual ao longo de duas semanas. Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes têm ocorrido em associação com o uso de Lamotrigina.

Testes laboratoriais

Lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.

Gravidez e lactação

A administração de Lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência do efeito do Lamotrigina sobre a fertilidade humana.

Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros de gravidezes prospectivas, documentaram resultados de cerca de 8700 mulheres expostas ao Lamotrigina usado em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, esses dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas maiores. Embora dados de um número limitado de registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas orais, um estudo de caso-controle completo não demonstrou maior risco de fendas orais em comparação a outras malformações maiores após a exposição à Lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de Lamotrigina em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de Lamotrigina.

Como a maioria das drogas, Lamotrigina não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.

As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da Lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de Lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com Lamotrigina.

Houve relatos de que Lamotrigina passa para o leite materno em concentrações altamente variáveis, resultando em níveis totais de Lamotrigina em bebês de até cerca de 50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as concentrações séricas de Lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.

O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos nos bebês.

Exclusivo Comprimido Dispersível

Teratogenicidade

Estudos de toxicologia reprodutiva com Lamotrigina em animais, em doses maiores que as doses terapêuticas para seres humanos, não mostraram efeitos teratogênicos. Entretanto, como a Lamotrigina é um fraco inibidor de diidrofolato redutase, existe risco teórico de ocorrerem malformações fetais humanas, quando a mãe é tratada com um inibidor de folato durante a gravidez.

Categoria C de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito de Lamotrigina sobre a coordenação motora visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com Lamotrigina, eventos adversos neurológicos, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com Lamotrigina antes de dirigir e operar máquinas.

Como existe uma variação individual em resposta a todas as terapias com drogas antiepilépticas, o paciente deve consultar seu médico especificamente sobre a questão de dirigir e a epilepsia.

Exclusivo Comprimido Dispersível

Agravamento clínico no transtorno bipolar

Pacientes recebendo Lamotrigina para transtorno bipolar devem ser rigorosamente monitorados para detecção do agravamento clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e suicidalidade, sobretudo no início de um ciclo de tratamento ou na ocasião em que a dose for modificada. Alguns pacientes, como aqueles com histórico de comportamento ou pensamentos suicidas, adultos jovens e aqueles pacientes apresentando grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, podem correr maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativas de suicídio, e devem receber monitoramento cuidadoso durante o tratamento.

Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser alertados sobre a necessidade de monitoramento para detecção de qualquer agravamento da doença (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e/ou o aparecimento de ideia/comportamento suicida ou ideia de ferir a si mesmos e buscar assistência médica imediatamente se esses sintomas se apresentarem.

Deve-se considerar cuidadosamente a modificação do esquema terapêutico, incluindo a possibilidade de descontinuação da medicação, em pacientes que experimentarem agravamento clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e/ou o aparecimento de ideação/comportamento suicidas, sobretudo se esses sintomas forem graves, de início abrupto ou se não faziam parte dos sintomas do paciente.

Transtorno bipolar

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade)

Tratamento com antidepressivos está associado ao aumento do risco de pensamento e comportamento suicidas em crianças e adolescentes com transtorno depressivo maior e outros distúrbios psiquiátricos.