Ação da Substância - Javlor

Resultados de Eficácia

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de distribuição por imagiologia após administração de vinflunina radioativa em ratos, ilustraram que os níveis de composto nos pulmões, nos rins, no fígado, nas glândulas salivares e endócrinas, e no trato gastrointestinal eram rapidamente mais elevados do que aqueles no sangue.

Os dados pré-clínicos revelaram neutropenia moderada a grave e anemia ligeira, em todas as espécies testadas, com toxicidade hepática nos cães e nos ratos (caracterizada por aumentos das transaminases hepáticas dose-dependentes e alterações hepatocelulares/necrose hepática em doses elevadas).

Estes efeitos tóxicos eram dose-dependentes, e completa ou parcialmente reversíveis após um período de recuperação de 1 mês. A vinflunina não induziu a neuropatia periférica em animais.

A vinflunina mostrou ser clastogênica (induz a ruptura dos cromossomas) no teste dos micronúcleos in vivo no rato assim como mutagênica e clastogênica no ensaio do linfoma no camundongo (sem ativação metabólica).

Não foi estudado o potencial carcinogênico da vinflunina.

Nos estudos de reprodução, a vinflunina pareceu ser embrioletal e teratogênica nos coelhos e teratogênica nos ratos. Durante o estudo de desenvolvimento pré e pós-natal no rato, a vinflunina induziu malformações no útero e na vagina em 2 fêmeas, afetou adversamente o acasalamento e/ou a implantação do óvulo e diminuiu marcadamente o número de concepti.

Eficácia e Segurança Clínicas

Um ensaio de fase III e dois de fase II suportam a utilização de Vinflunina no tratamento do carcinoma avançado ou metastático de células de transição do urotélio como tratamento de segunda-linha após a falha prévia de um regime contendo cisplatina.

Nos dois ensaios clínicos de fase II de braço único, abertos multicêntricos, um total de 202 pacientes foram tratados com vinflunina.

No ensaio clínico de fase III controlado aberto multicêntrico, 253 pacientes foram randomizados para o braço de tratamento com vinflunina + BSC (best supportative care) e 117 pacientes para o braço de BSC. A sobrevida global mediana na população com intenção de tratar (ITT) era 6,9 meses (vinflunina + BSC) versus 4,6 meses (BSC), mas a diferença não alcançou significância estatística; taxa de risco de 0,88 (95% IC 0,69; 1,12). No entanto, foi observado um efeito estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão. A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) mediana foi de 3,0 meses (vinflunina + BSC) versus 1,5 meses (BSC) (p=0,0012).

Adicionalmente, uma análise multivariada pré-especificada feita na população ITT demonstrou que a vinflunina teve um efeito de tratamento estatisticamente significativo (p=0,036) na sobrevida total quando foram tomados em consideração fatores de prognósticos (PS, envolvimento visceral, fosfatase alcalina, hemoglobina, irradiação pélvica); taxa de risco de 0,77 (95% IC 0,61; 0,98). Foi também observada uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida global (p=0,040) na população elegível (que excluiu 13 pacientes com violações de protocolo clinicamente relevantes na linha de base que não eram elegíveis para tratamento); taxa de risco de 0,78 (95% IC 0,61; 0,99).

Esta 3 é considerada a população mais relevante para a análise da eficácia, uma vez que reflete de uma forma mais rigorosa a população com intenção de tratar.

A eficácia foi demonstrada nos pacientes com ou sem utilização prévia de cisplatina.

Na população elegível, a análise de sub-grupo de acordo com a utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida global (OS) mostrou um HR (95% IC) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] na ausência de cisplatina prévia, e um HR (95% IC) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] na presença de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de OS dos subgrupos de pacientes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] e um HR (95% IC) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174], respectivamente.

Na análise do subgrupo de utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida livre de progressão (PFS) os resultados foram: HR (95% IC) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] na ausência de cisplatina prévia, e um HR (95% IC) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] na presença de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de PFS dos subgrupos de pacientes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,51(0,31 – 0,86); p=0,0111] e um HR (95% IC) = [0,63(0,48 – 0,84); p=0,0016], respectivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Vinflunina em todos os subgrupos da população pediátrica. Não foram estudadas a eficácia e a segurança da vinflunina nos pacientes com performance status > 2.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, Alcalóides de Vinca e análogos.

Código ATC: L01CA05.

Mecanismo de Ação

A vinflunina liga-se à tubulina no sítio de ligação da vinca, ou perto dele inibindo a sua polimerização em microtúbulos, resultando na supressão do treadmilling, a quebra da dinâmica dos microtúbulos, suspensão da mitose e apoptose. In vivo a vinflunina apresenta uma atividade antitumoral significativa contra um largo espectro de xenoenxertos humanos em camundongos, tanto em termos do prolongamento da sobrevida como da inibição do crescimento tumoral.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da vinflunina é linear no intervalo de doses administradas (de 30mg/m² a 400mg/m² ) em pacientes com câncer.

A exposição sanguínea à vinflunina (AUC) correlaciona-se significativamente com a gravidade da leucopenia, da neutropenia e da fadiga.

Distribuição

A vinflunina liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (67,2±1,1%) com uma relação entre o plasma e as concentrações de sangue total de 0,80±0,12. A ligação às proteínas envolve principalmente lipoproteínas de elevada densidade e a albumina sérica é não-saturável no intervalo de concentrações da vinflunina observadas nos pacientes. A ligação à alfa-1 glicoproteína ácida e às plaquetas é negligenciável (<5%).

O volume terminal da distribuição é grande, 2422±676 litros (aproximadamente 35 l/kg) sugerindo uma distribuição extensiva aos tecidos.

Biotransformação

Todos os metabólitos identificados são formados pela isoenzima do citocromo CYP3A4, à exceção da 4-o-diacetilvinflunina (DVFL), o único metabólito ativo e principal metabólito no sangue que é formado por esterases múltiplas.

Eliminação

A vinflunina é eliminada após um declínio multi-exponencial da concentração com uma meia-vida terminal (t1/2) perto de 40h. A DVFL é formada lentamente e eliminada mais lentamente do que a vinflunina (t_1/2 de aproximadamente 120h).

A excreção da vinflunina e dos seus metabólitos ocorre através das fezes (2/3) e da urina (1/3).

Numa análise farmacocinética populacional em 372 pacientes (656 perfis farmacocinéticos), a depuração total do sangue foi de 40 l/h com baixa variabilidade inter e intra-individual (25% e 8%, respectivamente, expressos na forma de coeficiente de variação).

Farmacocinética em populações especiais

Comprometimento hepático

Não foi observada qualquer modificação da farmacocinética da vinflunina e da DVFL nos 25 pacientes que apresentam vários graus de comprometimento hepático, em comparação com os pacientes com a função hepática normal. Isto foi posteriormente confirmado pela análise farmacocinética populacional (ausência de relação entre a depuração da vinflunina e os marcadores biológicos de comprometimento hepático). No entanto, são recomendados ajustes da dose nos pacientes com comprometimento hepático.

Comprometimento renal

Foi realizado um estudo de fase I de farmacocinética em 2 grupos de pacientes com comprometimento renal classificado de acordo com os valores calculados de depuração da creatinina (CrCl): grupo 1 (n= 13 pacientes) com comprometimento moderado (40mL/min  CrCl  60mL/min) e grupo 2 (n= 13 pacientes) com comprometimento grave (20mL/min  CrCl  40mL/min). Os resultados farmacocinéticos deste estudo indicaram uma redução da depuração da vinflunina quando a CrCl diminui. Isto foi posteriormente confirmado pela análise farmacocinética populacional (56 pacientes com CrCl entre 20mL/min e 60mL/min), mostrando que a depuração da vinflunina é influenciada pelo valor da depuração da creatinina (fórmula de Cockcroft e de Gault). São recomendados ajustes da dose nos pacientes com comprometimento renal moderado e grave.

Idosos (≥ 75 anos)

Foi realizado um estudo de farmacocinética de fase I da vinflunina em pacientes idosos (n=46).

As doses de vinflunina foram ajustadas de acordo com 3 grupos de idades como demonstrado abaixo:

A depuração da vinflunina foi significativamente menor em pacientes > 80 anos de idade, em comparação com o grupo controle de pacientes mais jovens < 70 anos.

A farmacocinética da vinflunina não foi alterada nos pacientes com 70 < idade < 75 anos e com 75 < idade < 80 anos.

Com base em dados de farmacocinética e de segurança, as reduções de dose são recomendadas nos grupos mais idosos: 75 < idade < 80 anos; e idade ≥ 80 anos.

Para os ciclos seguintes a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade (ver secção 4.2).

Outros

De acordo com a análise farmacocinética populacional, nem o gênero nem o performance status (escala de ECOG) tiveram um impacto na depuração da vinflunina que é diretamente proporcional à área de superfície corporal.