Ação da Substância - Isturisa

Resultados da Eficácia

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Em estudos de toxicidade de dose repetida realizados em camundongos, ratos e cães, observou-se que o sistema nervoso central, o fígado, órgãos reprodutivos femininos e a glândula adrenal foram os principais órgãos-alvo. O NOAEL para efeitos hepáticos, nos órgãos reprodutivos e adrenais em estudos de longo prazo (26 e 39 semanas) foi de pelo menos quatro vezes a exposição clínica humana com base na AUC. Foram observados achados referentes ao sistema nervoso central (agressão, hipersensibilidade ao toque e aumento ou diminuição da atividade) em ratos, camundongos e cães. O NOAEL para os efeitos no sistema nervoso central foi aproximadamente 2 vezes a Cmax livre humana, com base nas espécies mais sensíveis.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Ensaios de genotoxicidade conduzidos in vitro em sistemas bacterianos e in vitro e in vivo em sistemas mamíferos, com e sem ativação metabólica, não indicam um risco relevante em humanos. Em estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos, observou-se um aumento na incidência de adenoma/carcinoma hepatocelular (em doses mais baixas em machos do que em fêmeas) e alterações neoplásicas de adenoma/carcinoma folicular da tireoide (apenas em ratos machos). Essas descobertas são, provavelmente, específicas de roedores e não são consideradas relevantes para os humanos.

Fertilidade e toxicidade reprodutiva

Estudos reprodutivos em coelhos e ratos demonstraram embriotoxicidade, fetotoxicidade (aumento de reabsorções e diminuição da viabilidade fetal, diminuição do peso fetal, malformações externas e variações viscerais e esqueléticas) e teratogenicidade, em doses tóxicas para a mãe. O NOAEL foi 10 vezes a exposição humana (AUC) em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, e de 8 a 73 vezes a exposição humana (AUC) em um estudo de fertilidade em ratos e desenvolvimento embrionário inicial. O NOAEL materno e fetal no estudo de desenvolvimento embrionário fetal em coelhos foi 0,6 vezes a exposição humana (AUC).

Toxicidade juvenil

Os resultados nos estudos de toxicidade em ratos jovens foram, em grande parte, consistentes com os observados nos estudos em ratos adultos. Foi observada maturação sexual retardada em doses elevadas, sem efeitos no desempenho reprodutivo global ou parâmetros após um período de recuperação de 6 semanas. Não houve efeitos no crescimento ósseo longo ou desempenho comportamental.

Eficácia e segurança clínica

A eficácia e segurança de fosfato de osilodrostate em pacientes com a síndrome de Cushing endógena em adultos foram avaliadas em dois estudos de fase III multicêntricos (estudos C2301 e C2302).

O estudo C2301 é um estudo de retirada randomizada (RW), e o estudo C2302 é duplo-cego, randomizado de fosfato de osilodrostate em comparação com placebo.

Estudo C2301

O estudo C2301 consistiu em um período de 26 semanas de tratamento aberto de braço único com fosfato de osilodrostate, seguido de um período de retirada randomizada duplo-cego de 8 semanas, no qual os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receberem fosfato de osilodrostate ou placebo, e um período subsequente de 14 semanas de tratamento aberto com fosfato de osilodrostate. Os pacientes que mantiveram o benefício clínico com o fosfato de osilodrostate poderiam continuar num período de extensão de longo prazo até que o último paciente atingisse a semana 72, a fim de coletar mais dados de eficácia e segurança.

Os critérios de elegibilidade incluíram a Doença de Cushing (com confirmação da fonte pituitária do excesso de hormônio adrenocorticotrófico) e um valor médio de cortisol livre na urina (mUFC, derivado de três coletas de urina de 24 horas) maior que 1,5 vezes o valor de referência máximo durante a triagem.

Um total de 137 pacientes adultos foram envolvidos. A idade média dos pacientes foi de 41,2 anos, e a maioria eram mulheres (77%). Sete pacientes possuíam idade igual ou superior à 65 anos. A terapia prévia incluiu cirurgia hipofisária em 88% dos pacientes e terapia medicamentosa em 75% dos pacientes. Os níveis médio e mediano de mUFC na linha de base foram de 1006,0 nmol/24h (7 x ULN) e 476,4 nmol/24h (3 x ULN), respectivamente (ULN: 138 nmol/24h). As comorbidades na linha de base incluíram hipertensão (67,9% dos pacientes), obesidade (29,9%), diabetes mellitus (21,9%), e osteoporose (27,7%).

Os pacientes receberam uma dose inicial de 2mg de fosfato de osilodrostate duas vezes ao dia, e a dose poderia ser ajustada de acordo com a resposta individual e tolerabilidade de cada paciente durante um período inicial de 12 semanas. Pacientes que não tiveram mais aumentos de dose durante as 12 semanas seguintes, e com mUFC ≤ULN na semana 24, foram randomizados em uma proporção de 1:1 na semana 26 para receber fosfato de osilodrostate ou placebo por 8 semanas (período de retirada randomizado duplo-cego), seguido pela administração de fosfato de osilodrostate durante o restante do estudo. Na semana 26, 71 pacientes foram randomizados em uma proporção 1:1 para continuar recebendo fosfato de osilodrostate (n=36), ou para passar a receber placebo (n=35). Os pacientes que não foram elegíveis para a randomização na semana 24 (n=47) continuaram em tratamento aberto com fosfato de osilodrostate. Dezenove pacientes foram descontinuados antes da semana 26. 113 pacientes completaram a semana 48, e 106 pacientes entraram na fase de extensão. Outros 8 pacientes descontinuaram entre a semana 48 e a semana 72.

O desfecho primário do estudo era comparar a proporção de pacientes que apresentaram resposta completa na semana 34 (final do período de descontinuação randomizada de 8 semanas) entre pacientes randomizados para continuar o tratamento ativo e placebo. Para o desfecho primário, uma resposta completa foi definida como valor de mUFC ≤ULN na semana 34. Pacientes que tiveram sua dose aumentada durante o período de descontinuação randomizada ou que descontinuaram o tratamento randomizado foram considerados como não respondedores. O desfecho secundário principal foi a avaliação da taxa de resposta completa na semana 24. Os pacientes que tiveram aumento na dose entre as semanas 12 e 24 e pacientes sem avaliação válida de mUFC na semana 24 foram considerados como não respondedores para o desfecho secundário principal.

Resultados

O estudo C2301 atingiu seus desfechos primários e secundários principais (Tabela 1). Os níveis de mUFC diminuíram para 62,5 nmol/24h (-84,1% em relação ao valor inicial, n=125) na semana 12, para 75,5 nmol/24h (-82,3%, n=125) na semana 24 e para 63,3 nmol/24h (-87,9%, n=108) na semana 48 e para 64 nmol/24h (-86,6%, n=96) na semana 72.

O tempo médio para a primeira mUFC normal, com o escalonamento de dose usado no estudo, foi de 41 dias.

Tabela 1 – Resultados principais: Estudo de Fase III em pacientes com doença de Cushing (estudo C2301)

mUFC: cortisol livre urinário médio; ULN: limite superior normal; IC: intervalo de confiança; resposta: mUFC ≤ULN.

Foram observadas melhorias nos parâmetros cardiovasculares e metabólicos (Tabela 2) e 85,6% dos pacientes com avaliações disponíveis mostraram uma melhoria em pelo menos uma característica física da doença de Cushing na semana 48. Com o acompanhamento mais longo, mantiveram-se as melhoras dos parâmetros cardiovasculares e metabólicos e as características físicas da doença de Cushing.

Tabela 2 – Parâmetros cardiovasculares e metabólicos

O tratamento com fosfato de osilodrostate também resultou em uma melhora nos resultados relatados pelos pacientes. Foram observadas melhorias em relação ao valor inicial acima da diferença mínima importante (MID) estabelecida para a pontuação de qualidade de vida (QoL) em Cushing (pontuação total, subescala de Problemas Físicos e subescala de Questões Psicossociais), índice de utilidade EQ-5D e pontuações no BDI-II (depressão). A pontuação média total do Cushing QoL melhorou de 42,2 no valor inicial para 58,3 (+14,1; aumento de +52,4% em relação ao valor inicial) na semana 48. As melhorias observadas durante a fase principal foram mantidas durante a fase de extensão.

Estudo C2302

O estudo C2302 utilizou um desenho duplo-cego e controlado por placebo em 74 pacientes adultos (dos quais 73 foram tratados) com doença de Cushing (DC). O estudo foi composto por uma fase central de 12 semanas de um período duplo-cego, controlado por placebo, seguido por um período de tratamento aberto de 36 semanas com fosfato de osilodrostate. Os critérios de elegibilidade incluíram um valor médio de cortisol livre urinário (mUFC, derivado de três coletas de urina de 24 horas) maior que 1,3 vezes o limite superior da normalidade (ULN=138 nmol/24h) na triagem e uma confirmação da fonte hipofisária do excesso de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH).

A idade média dos pacientes incluídos foi de 41,2 anos, e 84% deles eram do sexo feminino. No geral, 87,7% haviam sido submetidos a cirurgia antes do início do estudo e 12,3% dos pacientes haviam recebido radioterapia antes do início do estudo. As seguintes comorbidades relevantes foram relatadas no histórico médico dos pacientes incluídos: hipertensão (61,6%), obesidade (13,7%), diabetes mellitus (11,0%) e osteoporose (26,0%). Os níveis medianos e médios de mUFC na linha de base foram 340,3 nmol/24h (2,5 x ULN) e 431,7 nmol/24h (3 x ULN), respectivamente.

Na linha de base, os pacientes foram alocados aleatoriamente de forma 2:1 para receber fosfato de osilodrostate 2 mg duas vezes ao dia ou placebo correspondente; a dose poderia ser aumentada gradualmente em intervalos de 3 semanas até 20 mg duas vezes ao dia. Ao final do período randomizado duplo-cego de 12 semanas, todos os pacientes foram tratados abertamente com fosfato de osilodrostate. A dose inicial foi de 2 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que receberam uma dose diária <2 mg duas vezes ao dia durante as 12 semanas da fase duplo-cega, randomizada e controlada por placebo, continuaram com sua última dose do Período 1, independentemente do tratamento.

O desfecho primário do estudo foi comparar a proporção de respondedores completos (mUFC< ULN) no final do período de 12 semanas controlado por placebo entre os pacientes randomizados para fosfato de osilodrostate e os randomizados para placebo. Os pacientes que interromperam o tratamento randomizado ou descontinuaram o estudo durante o período controlado por placebo foram considerados não respondedores. O principal desfecho secundário foi avaliar a proporção de respondedores completos em ambos os braços combinados na semana 36 (mUFC< ULN) em pacientes que receberam fosfato de osilodrostate. As reduções de dose e as interrupções temporárias de dose por motivos de segurança não impediram que os pacientes fossem contados como respondedores completos para o principal desfecho secundário.

Resultados

No estudo C2302, o desfecho primário de eficácia (proporção de respondedores completos no final do período de 12 semanas controlado por placebo) foi atingido.

Tabela 3 – Resultados do desfecho primário – Estudo de fase III (C2302)

mUFC: cortisol livre urinário médio; ULN: limite superior do normal; IC: intervalo de confiança; resposta: mUFC ≤ULN.

De modo geral, a mUFC diminuiu consistentemente durante o tratamento com fosfato de osilodrostate. A mUFC mediana foi reduzida de 342,2 nmol/24h (2,5 x ULN) na linha de base para 49,2 nmol/24h (0,4xULN; alteração da linha de base -83,6%) na semana 12 em pacientes tratados com fosfato de osilodrostate, enquanto a mUFC mediana dos pacientes com placebo passou de 297,6 nmol/24h (2,2 x ULN) na linha de base para 305,5 nmol/24h (2,2 x ULN; alteração da linha de base +4,5%).

O tempo médio para a primeira mUFC normal, com o escalonamento de dose usado no estudo, foi de 35 dias em pacientes tratados com fosfato de osilodrostate.

O tratamento com fosfato de osilodrostate demonstrou uma melhora nos parâmetros clínicos e metabólicos relacionados ao sistema cardiovascular (por exemplo, glicemia em jejum, pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), peso e circunferência da cintura) associados à DC. A melhora nesses parâmetros já foi observada no final do período controlado por placebo (semana 12) e mantida durante o período de tratamento aberto (semana 12 a 48).

Durante o período controlado por placebo, houve uma tendência de mais pacientes no braço que recebeu fosfato de osilodrostate apresentarem melhora nas características físicas da DC em relação ao grupo que recebeu placebo. As exceções foram nos domínios de rubor facial, estrias e atrofia muscular proximal.

Outras causas da síndrome de Cushing (SC)

A eficácia do fosfato de osilodrostate também foi avaliada em nove pacientes adultos japoneses com outras causas da síndrome de Cushing (adenoma adrenal, síndrome da corticotropina ectópica e hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH; estudo C1201). Na semana 12 (desfecho primário), uma resposta completa (mUFC ≤ ULN) foi observada em 6 pacientes (66,7%) e uma resposta parcial (diminuição do mUFC em pelo menos 50%) em um paciente adicional (11,1%). A dose média utilizada no estudo foi de 2,6 mg/dia (faixa de 1,3-7,5 mg/dia). A duração média do tratamento neste estudo foi de 24 semanas, e a exposição de longo prazo foi limitada.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-corticoesteroides.
Código ATC: H02CA02.

Mecanismo de ação

Fosfato de osilodroste é um inibidor da síntese de cortisol, e age inibindo a enzima 11β-hidroxilase (CYP11B1), responsável pela etapa final da biossíntese do cortisol na glândula adrenal.

A inibição da CYP11B1 está associada à acumulação de precursores, como o 11-desoxicortisol, e à aceleração da biossíntese adrenal, incluindo andrógenos. Na doença de Cushing, a redução na concentração de cortisol plasmático também estimula a secreção de ACTH, através do mecanismo de feedback, o qual acelera a biossíntese de esteroides.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo completo de intervalo QT (n=86 voluntários saudáveis, homens e mulheres) com fosfato de osilodrostate, as diferenças máximas na duração do intervalo QTcF em relação ao placebo foram de 1,73 ms (IC 90%: 0,15, 3,31) na dose de 10 mg e de 25,38 ms (IC 90%: 23,53, 27,22) em uma dose supraterapêutica de 150 mg. Com base na interpolação desses resultados, estima-se que o prolongamento máximo médio na dose mais alta recomendada de 30 mg seja de +5,3 ms.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Fosfato de osilodrostate é um composto altamente solúvel e permeável (BCS classe 1). É rapidamente absorvido (tmax de aproximadamente 1 h), e supõe-se que a absorção oral em humanos seja quase completa. A estabilidade é atingida no dia 2.

A co-administração de Fosfato de Osilodrostate com alimento não afetou a absorção numa escala clinicamente significativa. Em um estudo com voluntários saudáveis (n=20), a administração de uma única dose de 30 mg de fosfato de osilodrostate com uma refeição rica em gordura resultou em uma redução modesta da AUC (área sob a curva) e Cmax (concentração máxima) em 11% e 21%, respectivamente, e o tmax (tempo para alcançar a concentração máxima) mediano foi atrasado de 1 para 2,5 horas.

Não foi observado acúmulo clinicamente relevante em estudos clínicos. Foi estimada uma taxa de acumulação de 1,3 para a faixa de dose de 2 a 30 mg.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição do fosfato de osilodrostate é de, aproximadamente, 100 litros. A ligação proteica do fosfato de osilodrostate e de seu principal metabólito M34.5 é baixa (menos de 40%) e independente da concentração. A razão entre a concentração de fosfato de osilodrostate no sangue e no plasma é de 0,85. O fosfato de osilodrostate não é um substrato para os transportadores OATP1B1 ou OATP1B3.

Biotransformação

Em um estudo ADME humano em indivíduos saudáveis após a administração de uma dose única de 50 mg de [14C]-osilodrostate, o metabolismo foi considerado sua via de depuração mais importante, já que cerca de 80% da dose foi excretada na forma de metabólitos. Os três principais metabólitos no plasma (M34.5, M16.5 e M24.9) representam 51%, 9% e 7% da dose, respectivamente. Ambos M34.5 e M24.9 possuem meia-vida maior que o osilodrostate, e espera-se algum acúmulo com a dosagem duas vezes ao dia. Foi constatada uma diminuição na contribuição do fosfato de osilodrostate para a área sob a curva de radioatividade (AUC) ao longo do tempo após a dose, o que ocorreu em paralelo com um aumento correspondente na contribuição de M34.5.

Treze metabólitos foram caracterizados na urina, sendo os três principais: M16.5, M22 (um glucuronídeo de M34.5) e M24.9, com 17%, 13% e 11% da dose, respectivamente. A formação do metabólito M16.5 (N-glucuronídeo direto), majoritário na urina, foi catalisada pela UGT1A4, 2B7 e 2B10. Menos de 1% da dose foi excretada como M34.5 (osilodrostate di-oxigenado) na urina, mas 13% da dose foi identificada como M22 (glucuronídeo M34.5). A formação de M34.5 não foi mediada pela CYP.

Múltiplas enzimas CYP e UDP glicuronosiltransferases (UGT) participam do metabolismo do osilodrostate, e nenhuma enzima isolada contribui com mais de 25% da depuração total. As principais enzimas CYP envolvidas no metabolismo do fosfato de osilodrostate são CYP3A4, 2B6 e 2D6. A contribuição total das enzimas CYP é de 26%; das enzimas UGT, 19%; foi demonstrado que o metabolismo mediado por outras vias além de CYP e UGT contribuem com aproximadamente 50% da depuração total. Além disso, fosfato de osilodrostate apresentou uma alta permeabilidade intrínseca, baixa taxa de efluxo e impacto modesto dos inibidores sobre a taxa de efluxo in vitro. Isso sugere que o potencial para interações clínicas interações medicamentosas clínicas com produtos medicinais administrados concomitantemente que inibem transportadores ou uma única enzima CYP ou UGT é baixo. Os dados in vitro indicam que os metabólitos não contribuem para o efeito farmacológico do fosfato de osilodrostate.

Eliminação

A meia-vida de eliminação do fosfato de osilodrostate é de aproximadamente 4 horas. Num estudo ADME, a maioria da dose radioativa de fosfato de osilodrostate (91%) foi eliminada na urina, com apenas a menor parte eliminada nas fezes (1,6% da dose). A pequena percentagem da dose eliminada na urina como fosfato de osilodrostate inalterado (5,2%) indica que o metabolismo é a principal via de eliminação em humanos.

Linearidade/ Não linearidade

A exposição (AUCinf e Cmax) aumentou de forma mais do que proporcional à dose dentro da faixa de dose terapêutica.

Interação medicamentosa

Dados in vitro indicam que nem o fosfato de osilodrostate nem o seu principal metabólito M34.5 inibem as seguintes enzimas e transportadores em concentrações clinicamente relevantes: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 e MATE2-K. Uma vez que a exposição a M34.5 ainda não foi determinada após doses repetidas, a relevância clínica dos resultados das interações medicamentosas in vitro para M34.5 é desconhecida.

Comprometimento hepático

Em um estudo de Fase I com 33 indivíduos com diferentes graus de função hepática, utilizando uma dose única de 30 mg de fosfato de osilodrostate, a AUCinf (área sob a curva extrapolada até o infinito) foi 1,4 e 2,7 vezes maior nos grupos com comprometimento hepático moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), respectivamente. A Cmax (concentração máxima) foi 15% e 20% menor nos grupos com comprometimento hepático moderado e grave. A meia-vida terminal aumentou para 9,3 horas e 19,5 horas nos grupos com comprometimento hepático moderado e grave, respectivamente. O comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) não influenciou significativamente a exposição. A taxa de absorção não foi afetada pelo grau de comprometimento hepático.

Comprometimento renal

Em um estudo de Fase I com 15 indivíduos com diferentes graus de função renal, utilizando uma dose única de 30 mg de fosfato de osilodrostate, foi observada exposição sistêmica comparável em indivíduos com comprometimento renal grave, doença renal em estágio final e função renal normal.

Idade e gênero

A idade e o gênero não tiveram impacto significativo na exposição ao fosfato de osilodrostate em adultos. O número de pacientes idosos nos estudos clínicos foi limitado.

Raça/etnia e peso corporal

A biodisponibilidade relativa foi aproximadamente 20% maior em pacientes asiáticos em comparação com outras etnias. O peso corporal não foi considerado um determinante importante dessa diferença.