Reações Adversas - Invokana

Como todos os medicamentos, Invokana^® pode causar reações adversas, embora não em todas as pessoas.

Se você tiver qualquer reação adversa, converse com o médico. Essa reação pode incluir efeito não descrito nesta bula.

Ao longo deste item, são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos considerados razoavelmente associados ao uso da canagliflozina, com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com canagliflozina não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um produto não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A Tabela 3 apresenta uma lista das reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com Invokana^® nos quatro estudos clínicos controlados com placebo, de 26 semanas, agrupados (N=2313).

Tabela 3. Reações adversas de quatro estudos clínicos de 26 semanas, controlados por placebo, agrupados relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com Invokana^®:

Outras reações adversas que ocorreram em <2% nos estudos clínicos de Invokana^® controlados com placebo foram reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (vertigem postural, hipotensão ortostática, hipotensão, desidratação e síncope), erupção cutânea e urticária.

Descrição das reações adversas selecionadas

Cetoacidose diabética

Cetoacidose diabética (complicação do diabetes, na qual o paciente apresenta nível de açúcar muito elevado no sangue, náusea, vômito, confusão mental, hálito com cheiro de cetona, fraqueza, sonolência, confusão mental) foi identificada como uma reação adversa rara durante a vigilância pós-comercialização.

Amputação de membros inferiores

Em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou pelo menos dois fatores de risco para doença cardiovascular, Invokana^® associou-se a risco aproximadamente 2 vezes maior de amputação de membros inferiores. O risco de amputação foi maior em pacientes com histórico de amputação prévia, doença vascular periférica e neuropatia e não foi dependente da dose. Em outros estudos em população diabética geral não houve diferença no risco de amputação de membro inferior em relação ao grupo controle. Locais mais frequentes de amputação foram dedo do pé e antepé em ambos os grupos de tratamento. Infecções dos membros inferiores, úlceras no pé diabético, doença arterial periférica e gangrena foram os eventos clínicos mais comuns associados à necessidade de amputação.

Volume intravascular reduzido

Na análise agrupada dos quatro estudos de 26 semanas, controlados por placebo, a incidência de todas as reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (por exemplo, tontura postural [tontura que ocorre ao se levantar], hipotensão ortostática [queda da pressão sanguínea ao se levantar], ou hipotensão [pressão sanguínea baixa], desidratação e síncope [desmaio]) foi 1,2% para Invokana^® 100 mg, 1,3% para Invokana^® 300 mg e 1,1% para o placebo. A incidência com o tratamento com Invokana^® nos dois estudos controlados por ativo foi semelhante aos comparadores.

Hipoglicemia (baixo açúcar no sangue) na terapia combinada com insulina ou medicamentos que promovam o aumento da secreção de insulina

A frequência de hipoglicemia foi baixa entre os grupos de tratamento quando usado em monoterapia ou como um complemento aos agentes anti-hiperglicêmicos não associados à hipoglicemia. Quando Invokana^® foi usado como terapia combinada com insulina ou sulfonilureia, hipoglicemias foram relatadas mais frequentemente, o que é consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é adicionado à insulina ou a um medicamento que promova o aumento da secreção de insulina (como sulfonilureia).

Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)

A gangrena de Fournier foi identificada como uma reação adversa da classe dos SGLT2i com base em relatos espontâneos de eventos adversos. Esses eventos não haviam sido identificados anteriormente como reações adversas porque houve muito poucos pacientes no programa de desenvolvimento clínico de Fase 3 e Fase 4 da canagliflozina com gangrena de Fournier como evento adverso. Todos os 4 eventos adversos de gangrena de Fournier no programa de desenvolvimento clínico de fase 3 e fase 4 da canagliflozina foram graves.

Infecções micóticas genitais

Candidíase vulvovaginal (incluindo vulvovaginite e infecções micóticas vulvovaginais - infecção vaginal causada por fungo Candida, que provoca corrimento vaginal branco, odor e prurido vaginal) foi relatada em 10,4% e 11,4% das mulheres tratadas com 100 mg de Invokana^® e com 300 mg de Invokana^®, respectivamente, comparado com 3,2% das mulheres no grupo placebo.

A maioria dos relatos de candidíase vulvovaginal ocorreu durante os primeiros quatro meses de tratamento com canagliflozina. Entre os homens foram relatados casos de balanite (inflamação na cabeça do pênis [glande]) ou balanopostite (inflamação na glande e na pele que envolve a glande [prepúcio]) por Cândida.

Infecções do trato urinário

Infecções do trato urinário foram mais frequentemente relatadas para Invokana^® 100 mg e 300 mg. A maioria das infecções foram de intensidade leve a moderada sem aumento na ocorrência de reações adversas graves. Os indivíduos respondiam ao tratamento padrão enquanto continuavam o tratamento com canagliflozina. A incidência de infecções recorrentes não foi aumentada com canagliflozina.

Fratura óssea

Em estudo, pacientes que receberam Invokana^® 100mg ou 300mg, com doença cardiovascular conhecida ou de alto risco, apresentaram incidência de fratura óssea maior do que os pacientes que receberam placebo, o que ocorreu inicialmente dentro das primeiras 26 semanas de tratamento. Em outros estudos, que envolveram a população em geral, não foi observada diferença no risco de fratura óssea nos grupos de pacientes que receberam Invokana^® em comparação aos que não receberam. Após 104 semanas de tratamento, a canagliflozina não afetou de maneira adversa a densidade mineral óssea (medida da massa).

Exames de laboratório

Valores laboratoriais, descritos a seguir, são derivados da análise agrupada de estudos clínicos de 26 semanas, controlados por placebo, exceto se indicado de outra forma.

Aumentos do potássio sérico

Episódios de potássio sérico elevado (> 5,4 mEq/L e 15% acima da linha de base) foram observados em 4,4% dos pacientes tratados com Invokana^® 100 mg, 7,0% dos pacientes tratados com Invokana^® 300 mg e 4,8% dos pacientes tratados com placebo. Em geral, as elevações foram médias (< 6,5 mEq/L), transitórias, e não necessitaram de tratamento específico.

Aumentos da creatinina sérica e do nitrogênio ureico no sangue (BUN)

As alterações percentuais médias da creatinina, a partir da linha de base, com reduções proporcionais na eTFG, foram de 2,8% e 4,0% para 100 mg e 300 mg de Invokana^®, respectivamente, comparado a 1,5% para o placebo. As alterações percentuais médias do nitrogênio ureico no sangue, a partir da linha de base, foram de 17,1% e 18,0% para 100 mg e 300 mg de Invokana^®, respectivamente, comparado a 2,7% para o placebo.

Alterações de lipídios

As alterações percentuais médias a partir da linha de base relativa ao placebo para o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) foram 4,4 mg/dL (4,5%) e 8,2 mg/dL (8,0%) com Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente. Foram observados aumentos menores no colesterol total de 2,5% e 4,3% relativos ao placebo para Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente. Aumentos no colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) foram de 5,4% e 6,3% relativos ao placebo para Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente. Aumentos no colesterol não HDL em relação ao placebo foram de 1,5% e 3,6% com Invokana^® 100 mg e Invokana^® 300 mg, respectivamente.

Aumentos da hemoglobina

As alterações médias (alterações percentuais) a partir da linha de base nas concentrações de hemoglobina (proteína presente nos glóbulos vermelhos do sangue) foram 4,7 g/L (3,5%) com Invokana^® 100 mg, 5,1 g/L (3,8%) com Invokana^® 300 mg, e – 1.8 g/L (-1,1%) com placebo.

Aumentos pequenos proporcionados na variação percentual média da linha de base foram observados nos eritrócitos e hematócrito. No final do tratamento, 4,0%, 2,7% e 0,8% dos pacientes tratados com Invokana^® 100 mg, Invokana^® 300 mg, e placebo, respectivamente, apresentaram níveis de hemoglobina acima do limite superior do normal.

Aumentos no fosfato sérico

Foram observados aumentos relacionados à dose nos níveis de fosfato sérico com Invokana^®.

Diminuições do urato sérico

Diminuição moderada na variação percentual média do urato sérico da linha de base foram observadas nos grupos Invokana^® 100 mg e 300 mg (-10,1% e -10,6%, respectivamente) comparado com placebo, onde foi observado um ligeiro aumento da linha de base (1,9%).

Reações adversas em populações específicas

Pacientes idosos

O perfil de segurança em pacientes idosos foi geralmente consistente com aquele para pacientes mais jovens. Pacientes ≥ 75 anos de idade apresentaram maior incidência de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido.

Pacientes com diminuição da função dos rins

Em pacientes com comprometimento moderado da função dos rins, as incidências de reações adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido foram de 4,61, e 4,37 com Invokana^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e de 3,00 com placebo. A creatinina no sangue aumentou em 5,92 e 6,98 µmol/L em pacientes com Invokana^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e 7,03 µmol/L com placebo. Ureia aumentou em 0,92 e 0,77 mmol/L em pacientes com Invokana^® 100 mg e 300 mg, respectivamente, e 0,57 mmol/L com placebo.

Aumento de potássio no sangue ocorreu em 4,11, 4,33, 3,80 eventos por 100 pacientes-ano de exposição para pacientes com Invokana^® 100 mg, Invokana^® 300 mg e placebo, respectivamente. Elevações mais severas foram raramente observadas em pacientes com insuficiência renal moderada que já apresentavam potássio elevado e/ou faziam uso de múltiplos medicamentos que reduzem a excreção de potássio (ex: diuréticos poupadores de potássio e inibidores da enzima conversora de angiotensina).

Aumento de fosfato no sangue ocorreu em 0,00, 0,02, 0,00 mmol/L em pacientes com Invokana^® 100 mg, Invokana^® 300 mg e placebo, respectivamente.

Tanto para o potássio como para o fosfato, em geral, as elevações foram transitórias e não necessitaram de tratamento específico.

Dados de Pós-comercialização

Em adição às reações adversas identificadas em estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização. Estas reações foram notificadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.

As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum ≥ 1/10 (≥ 10%);
• Comum ≥1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%);
• Incomum ≥ 1/1000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%); 
• Raro ≥ 1/10000 e < 1/1000 (≥ 0,01% e < 0,1%); 
• Muito raro < 1/10000, incluindo relatórios isolados (< 0,01%);
• Desconhecido que não podem ser estimados.

Tabela 4: Reações Adversas identificadas durante o período de pós-comercialização com Invokana^®:​​​​​​

*Relatos espontâneos de pós-comercialização com base na exposição estimada de pessoas em anos de tratamento.
^† Todos os estudos clínicos de Fase 3 e 4, incluindo o programa Canvas.
^‡ Outros estudos clínicos além de Canvas.
^§ Estudos clínicos Fase 3 e Fase 4, incluindo o programa Canvas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.