Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Interferon Alfa 2A Humano Recombinante?
Resultados de Eficácia
Tricoleucemia
Alfainterferona 2a foi o primeiro medicamento cuja eficácia foi demonstrada no tratamento das tricoleucemias. Foi demonstrada resposta global de 88,9% e sobrevida livre da doença de 83% em 31 meses[1, 2] . Atualmente o tratamento contempla a associação com outros medicamentos. A Tabela 1 apresenta os critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemia e a Tabela 2, os resultados da terapia[3] .
Tabela 1 – Critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemias:
Resposta completa | Resposta parcial |
| Regressão de organomegalia a normal | Redução em organomegalia > 50% |
Sem tricocell circulantes | < 5% de tricocell circulantes |
Ausência de tricocell na medula óssea | Redução de tricocell na medula óssea em, aproximadamente, 50% |
Hemoglobina ≥ 120 g/L | Hemoglobina ≥ 120 g/L |
Neutrófilos absolutos > 1,5 x 109 / L | Neutrófilos absolutos > 1,5 x 109 / L |
Plaquetas > 100 x 109 / L | Plaquetas > 100 x 109 / L |
Tabela 2 – Resultados da terapia com interferona em pacientes com tricoleucemia
| Autor | N | Esquema posológico (indução e manutenção) | RC (%) | RP (%) | TRG (%) | SLP / SLF média | Sobrevida global |
| Quesada et al. | 30 | 3 MU rIFN-α/dia x 4 – 6 meses e, após, 3 x semana x 6 meses | 30 | 57 | 87 | 6 meses (3 ̶10) | NS |
| Golomb et al. | 193 | 2 MU rIFN-α/m2 , 3 x semana x 1 ano | 22 | 64 | 86 | NS | NS |
| Ratain et al. | 69 | 2 MU rIFN-α/m2 , 3 x semana x 1 ano | 13 | 62 | 75 | 25,4 meses | 91% no ano 4 |
| Berman et al. | 35 | 3 MU rIFN-α/dia x 6 meses e, após, 3 x semana x 18 meses | 0 | 69 | 69 | 10 (0,5 – 25 meses) | NS |
| Smith et al. | 56 | 3 MU rIFN-α/dia x 6 meses e, após, 3 x semana x 6 – 60 meses | 2 | 74 | 76 | NS | 86% |
| Capnist et al. | 104 | 3 MU rIFN-α linfablastoide humano/dia x 5,7 meses e, após, 3 UM/m2 x 1 ano | 24 | 56 | 80 | NS | 85% no mês 58 |
| Federico et al. | 166 | 3 MU rIFN-α/dia x 1 ano | 17 | 62 | 79 | --- | 96% no ano 5 |
| Raí et al. | 55 | 2 MU rIFN-α/m2 3 x semana x 1 ano | 24 | 49 | 73 | 18 meses | 83% no ano 6 |
| Grever et al. | 159 | 3 MU rIFN-α 3 x semana x 6 meses, mais baseado na resposta | 11 | 27 | 38 | NS | NS |
N: número de pacientes participantes do estudo;
RC: resposta completa;
RP: resposta parcial;
TRG: taxa de resposta global;
SLP: sobrevida livre de progressão;
SLF: sobrevida livre de falha;
rIFN-α: alfainterferona recombinante;
MU: milhões de unidades;
NS: não especificado.
Linfoma cutâneo de células T
O uso de alfainterferona 2a apresentou resposta global > 50% e com resposta completa >20%[4] . Pode ser ativo em pacientes com linfoma cutâneo de células T progressivo e que são refratários ou impróprios à terapia convencional[11 - 15].
Advertência
Não foram observadas respostas objetivas dos tumores em, aproximadamente, 40% dos pacientes com linfoma cutâneo de célula T. Respostas parciais são, geralmente, observadas em três meses e respostas completas em seis meses, embora, ocasionalmente, possa demorar até um ano ou mais para que se obtenha a melhor resposta.
Leucemia mieloide crônica (LMC)
O uso de alfainterferona 2a demonstrou 62,3% de resposta citogenética[5] . Alfainterferona 2a é efetivo para o tratamento de pacientes na fase crônica da leucemia mieloide crônica, positiva para o cromossomo Philadelphia[16 ̶22]. Não está ainda determinado se Alfainterferona 2a pode ser considerado como um tratamento com potencial curativo nessa indicação. Alfainterferona 2a promove remissão hematológica em 60% dos pacientes com fase crônica de LMC, independentemente do tratamento prévio.
Dois terços desses pacientes apresentam respostas hematológicas completas até 18 meses depois do início do tratamento. Além disso, ao contrário do que ocorre com a quimioterapia citotóxica, o alfainterferona 2a pode gerar respostas citogenéticas sustentadas contínuas acima de 40 meses. Demonstrou-se que Alfainterferona 2a suplementado com quimioterapia intermitente prolonga a sobrevida total e retarda a progressão da doença, em comparação com pacientes tratados apenas com quimioterapia.
Trombocitose associada à doença mieloproliferativa
O uso de alfainterferona 2a demonstrou resposta global de 75% e resposta completa de 70%[6] . Alfainterferona 2a é efetivo no tratamento de trombocitose excessiva em LMC e em outras doenças mieloproliferativas[23 ̶ 25]. Em pacientes com LMC que desenvolvem trombocitose, Alfainterferona 2a reduz o número de plaquetas em poucos dias, com a frequência de complicações trombo-hemorrágicas associadas e não apresenta nenhum potencial leucemogênico.
Linfoma não Hodgkin de baixo grau
Alfainterferona pode ser usada em combinação com outros medicamentos. Nos estudos em associação com rituximabe, o índice de resposta global foi de 45%, de resposta completa foi de 34%, e a resposta parcial, 11%[7]. Alfainterferona 2a prolonga a sobrevida livre de doença e livre de progressão quando usado como tratamento adjuvante à quimioterapia (com ou sem radioterapia) em pacientes com linfoma não Hodgkin de baixo grau [26 ̶ 28].
Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS
Alfainterferona 2a está indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de Kaposi associado à AIDS em pacientes sem história de infecção oportunista. A dose ideal não foi ainda bem estabelecida.
Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS respondem melhor ao tratamento se não apresentam história de infecção oportunista, sintomas do tipo B (mais do que 10% de perda do peso corpóreo, febre > 38ºC sem identificação do foco de infecção ou sudorese noturna) e número basal de linfócitos T4 maior que 200 células/mm3 .
Carcinoma de células renais
Alfainterferona levou à resposta completa de 11% e sobrevida média de 67 meses[8] .
Em pacientes com carcinoma de células renais avançado, as maiores taxas de resposta tumoral foram observadas em pacientes com doença metastática ou recorrente usando dose alta de Alfainterferona 2a (36 milhões de UI diariamente) em monoterapia ou uma dose moderada de Alfainterferona 2a (18 milhões de UI três vezes por semana) combinada com vimblastina, em comparação com dose moderada de Alfainterferona 2a em monoterapia administrada três vezes por semana [29, 30]. Os pacientes tratados em monoterapia com baixa dose de Alfainterferona 2a (2 milhões de UI/m2 de área corpórea administrada diariamente) não apresentaram resposta ao tratamento. Os dados de segurança sobre a combinação de Alfainterferona 2a com vimblastina mostraram somente pequenos aumentos na frequência de leucopenia leve a moderada e granulocitopenia em comparação com monoterapia. A duração da resposta à doença, bem como a sobrevida, é similar em pacientes tratados com Alfainterferona 2a em monoterapia e pacientes tratados com terapia combinada de Alfainterferona 2a e vimblastina.
A terapia com Alfainterferona 2a em associação com vimblastina induz taxas de resposta geral de aproximadamente 20%, retarda a progressão da doença e prolonga a sobrevida geral em pacientes com carcinoma de células renais avançado. Alfainterferona 2a em combinação com vimblastina apresenta vantagem na sobrevida em relação à quimioterapia isoladamente [29 ̶33] .
Um estudo clínico controlado para avaliar a eficácia e segurança de Alfainterferona 2a em combinação com Avastin como primeira linha de tratamento mostrou benefício considerável a pacientes com câncer renal avançado e/ou metastático. Foram observados um aumento clinicamente relevante e estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (mediana de 10,2 meses versus 5,4 meses; razão de risco 0,63; p <0,0001) e um aumento estatisticamente significativo na porcentagem de respondedores no braço Avastin + Alfainterferona 2a (31%), comparado ao braço placebo + Alfainterferona 2a (13%); p <0,0001[43; 46]. No entanto, o aumento observado de 2 meses na sobrevida global não foi significativo (mediana 23,3 meses versus 21,3 meses; razão de risco 0,91; p = 0,3360) [43; 46].
Noventa e sete pacientes (97) no braço alfainterferona 2a e 131 pacientes no braço Avastin reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 milhões de UI para 6 ou 3 milhões de UI, três vezes por semana, como pré-estabelecido no protocolo. A redução de dose de alfainterferona 2a aparentemente não afetou a eficácia da combinação de Avastin e alfainterferona 2a, baseada nas taxas livres do evento de sobrevida livre de progressão durante o período, como mostrado através de uma análise de sub-grupo. Os 131 pacientes no braço Avastin + alfainterferona 2a que reduziram a dose de alfainterferona 2a para 6 ou 3 milhões de UI durante o estudo apresentaram, em 6, 12 e 18 meses, taxas livres de sobrevida livre de progressão de 73, 52 e 21%, respectivamente, em comparação com 61, 43 e 17% da população total de pacientes recebendo Avastin + alfainterferona 2a [44, 45] .
Para maiores informações sobre o uso em combinação com Avastin, consultar as informações na bula do Avastin.
Melanoma maligno
Pacientes com melanoma maligno avançado apresentaram regressão objetiva de tumores cutâneos e viscerais em terapia com Alfainterferona 2a [34 ̶ 40] . Alfainterferona 2a também apresenta benefício na ampliação do período de sobrevida livre de doença em pacientes com melanoma maligno (espessura de tumor > 1,5 mm) retirado cirurgicamente e que não apresentam metástases nodais ou a distância antes do início do tratamento [41, 42] .
Entre 10% e 25% dos pacientes com melanoma maligno avançado apresentaram regressão objetiva dos tumores cutâneos e viscerais com terapia de Alfainterferona 2a. Menores taxas de resposta foram observadas usando doses menores de 18 milhões de UI 3 vezes por semana. Os pacientes que apresentaram resposta sobreviveram durante um período maior que aqueles pacientes que não apresentaram resposta.
Hepatite C
O uso combinado de alfainterferona 2a e ribavirina atingiu resposta sustentada entre 29% – 43,1%, quando usado associado à ribavirina[9, 10] .
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Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Demonstrou-se que Alfainterferona 2a apresenta muitas das atividades das chamadas preparações naturais de alfainterferona humana.
A alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente através da tecnologia de DNA recombinante, sendo o produto de um gene de interferon de leucócito humano clonado inserido e expresso em Escherichia coli.
Alfainterferona 2a exerce seus efeitos antivirais por meio da indução de um estado de resistência às infecções virais nas células e pela modulação da porção efetora do sistema imune para neutralizar os vírus ou eliminar as células por eles infectadas.
O mecanismo essencial responsável pela ação antitumoral de Alfainterferona 2a é ainda desconhecido.
Entretanto, várias alterações são descritas em células tumorais humanas tratadas com Alfainterferona 2a:
- Células HT 29 apresentam redução significativa na síntese de DNA, RNA e proteína.
Alfainterferona 2a exerce atividade antiproliferativa contra diversos tumores humanos in vitro e inibe o crescimento de alguns heteroenxertos tumorais humanos em camundongos. Um número limitado de linhagens de células tumorais humanas cultivadas in vivo em camundongos imunocomprometidos foi testado quanto à susceptibilidade a Alfainterferona 2a. A atividade antiproliferativa in vivo de Alfainterferona 2a foi estudada em tumores, incluindo carcinoma mucoide de mama, adenocarcinoma do ceco, carcinoma do cólon e carcinoma da próstata. O grau de atividade antiproliferativa é variável.
Ao contrário das outras proteínas humanas, muitos dos efeitos da alfainterferona 2a são parcial ou completamente suprimidos quando pesquisados em outras espécies animais. No entanto, foi induzida atividade significativa contra o vírus da vaccínia em macacos Rhesus tratados previamente com alfainterferona 2a.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de Alfainterferona 2a em animais (macaco, cão e camundongo) foi semelhante à observada em seres humanos.
Absorção
A fração aparente da dose absorvida após injeção intramuscular ou subcutânea é maior que 80%. Após administração intramuscular de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1.500 a 2.580 pg/mL (média: 2.020 pg/mL), com tempo médio até atingir a concentração máxima de 3,8 horas; após administração subcutânea de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1.250 a 2.320 pg/mL (média: 1.730 pg/mL), com tempo médio para alcançar a concentração máxima de 7,3 horas.
Distribuição
A farmacocinética de Alfainterferona 2a no ser humano foi linear com esquemas posológicos de 3 a 198 milhões de UI. Após uma infusão intravenosa de 36 milhões de UI em voluntários saudáveis, o volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico variou de 0,22 – 0,75 L/kg (média: 0,40 L/kg). Tanto voluntários saudáveis quanto pacientes com câncer disseminado apresentam ampla variação individual das concentrações séricas de alfainterferona 2a.
Metabolismo e eliminação
Catabolismo renal é a principal via de eliminação para Alfainterferona 2a; a metabolização hepática e a excreção biliar são consideradas vias menores de eliminação para Alfainterferona 2a. Em indivíduos saudáveis, alfainterferona 2a apresentou meia-vida de eliminação de 3,7 – 8,5 horas (média: 5,1 horas), e um clearance corpóreo total de 2,14 – 3,62 mL/min/kg (média: 2,79 mL/min/kg), após infusão de 36 milhões de UI.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
A farmacocinética de alfainterferona 2a após doses intramusculares únicas em pacientes com câncer disseminado e com hepatite crônica B ativa foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Elevações nas concentrações séricas proporcionais às doses foram observadas após doses únicas de até 198 milhões de UI. Não houve alteração na distribuição ou eliminação de alfainterferona 2a com esquemas posológicos de duas vezes ao dia (0,5 – 36 milhões de UI), uma vez ao dia (1 – 54 milhões de UI) ou três vezes por semana (1 – 136 milhões de UI) até 28 dias de administração.
A administração intramuscular de Alfainterferona 2a a alguns pacientes com câncer disseminado, uma ou duas vezes ao dia, durante até 28 dias, resultou em concentrações plasmáticas máximas de duas a quatro vezes maiores que com uma única dose. Entretanto, doses múltiplas não ocasionaram alterações nos parâmetros de distribuição ou eliminação durante os vários esquemas posológicos estudados.
O uso em crianças e idosos não é recomendado, uma vez que não há estudos clínicos específicos para essas populações.
Para outras informações sobre as propriedades farmacocinéticas de ribavirina, consultar a bula do medicamento.
Não é recomendável o uso de Alfainterferona 2a em crianças, uma vez que sua segurança e eficácia nessa faixa etária ainda não foram estabelecidas.