Precauções - Hytas

Geral

Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem ser fatais), o metotrexato deve ser usado apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recaciltrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico. Referir à seção "População Especial", Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos.

Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do medicamento) fatal.

O metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.

Assim como outras drogas citotóxicas, metotrexato pode induzir “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação.

Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.

O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas, fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões podem não ser precedidas por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração.

O metotrexato causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de Hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite B ocorreram após a descontinuação do metotrexato.

Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática preexistente em pacientes com infecções anteriores de Hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.

Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica, pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. O metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.

Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem ocorrer. Hytas^® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon).

Hytas^® administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose (necrose dos ossos).

O metotrexato é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões pleurais, ascite). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de metotrexato.

A terapia com Hytas^® em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de metotrexato.

É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. O metotrexato tem potencial de toxicidade grave. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas são reversíveis se detectadas com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com Hytas^® for reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.

Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do Hytas^® (incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade.

O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m²) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos e administração da dose uma vez por semana. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem terapêutica não foi estabelecida.

Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Hytas^® em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a retirada de Hytas^® sem a necessidade de tratamento.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato.

Infecção ou estados imunológicos

A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.

Metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.

As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia de metotrexato. Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis carinii deve ser considerada.

Gastrintestinal

Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrerem, resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de Hytas^®, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.

Hepático

O metotrexato tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois de uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada.

As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de Hytas^®. Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.

Os fatores de risco para hepatotoxicidade incluem consumo excessivo de álcool anterior, elevação persistente das enzimas hepáticas, história de doença hepática, história familiar de doenças hepáticas hereditárias, diabetes mellitus, obesidade e contato prévio com drogas ou produtos químicos hepatotóxicos e tratamento prolongado com metotrexato.

Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia.

Recomenda-se obter uma biopsia hepática:

• Antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses);
• Depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e;
• Após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais.

No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve normalmente sugere uma repetição da biopsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela.

Não devem ser administrados medicamentos hepatotóxicos adicionais durante o tratamento com metotrexato, a menos que seja claramente necessário. O consumo de álcool deve ser evitado.

A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica por hepatite B ou C.

Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Hytas^® pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. Hytas^® deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).

Pulmonar

Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia, hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de metotrexato, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa.

Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses. Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.

A hemorragia alveolar pulmonar foi relatada com metotrexato utilizado em indicações reumatológicas e indicações relacionadas. Esta reação também pode estar associada à vasculite e outras comorbidades.

Neurológicas

Existem relatos de leucoencefalopatia (doença do sistema nervoso central) após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham irradiação cranioespinal. Consulte o tópico “População Especial". - Uso pediátrico” para advertências específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem.

A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.

A descontinuação do metotrexato não resulta sempre na recuperação completa.

Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem. As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.

Após o uso intratecal de Hytas^®, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada como:

• Aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia (diminuição/perda dos movimentos dos membros) associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma.

Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de Hytas^®.

A administração intratecal e intravenosa de Hytas^® também pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia aguda com desfecho fatal.

Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral (deslocamento de parte do encéfalo através de um orifício intracraniano) com a administração de metotrexato intratecal.

Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato intratecal em combinação com citarabina intravenosa.

Dermatológicos

Os pacientes recebendo Hytas^® devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido à possíveis reações de fotossensibilidade.

Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.

As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de Hytas^®.

Renal

Metotrexato pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal. O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal.

Imunização

O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.

As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de metotrexato. A imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.

Hematologia

Metotrexato pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, e/ou trombocitopenia. Metotrexato deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente. O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias.

No tratamento de doenças neoplásicas, metotrexato deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, metotrexato deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas.

Terapia com doses elevadas

A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.

Monitoramento laboratorial

Geral

Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (doença neurológica causada pela infecção oportunista do papovavírus JC no sistema nervoso central) foram relatados em pacientes recebendo metotrexato, principalmente em combinação com outros medicamentos imunossupressores. A leucoencefalopatia multifocal progressiva pode ser fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com novos sintomas ou agravamento dos sintomas neurológicos.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Fertilidade

O metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual e amenorreia em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia, afetando a espermatogênese e a oogênese durante o período de sua administração - efeitos que parecem ser reversíveis com a descontinuação da terapia.

Nas indicações oncológicas, as mulheres que planejam engravidar são aconselhadas a consultar um centro de aconselhamento genético, se possível, antes da terapia e os homens devem procurar aconselhamento sobre a possibilidade de preservação do esperma antes de iniciar a terapia, pois o metotrexato pode ser genotóxico em doses mais altas.

Para indicações não oncológicas, o resultado negativo para a gravidez deve ser confirmado antes que o metotrexato seja utilizado. Se mulheres em idade de maturidade sexual receberem este tratamento, umacontracepção eficaz deve ser adotada durante o tratamento e, por pelo menos, seis meses depois.

Contracepção em homens

Como medidas de precaução, recomenda-se que os pacientes sexualmente ativos do sexo masculino ou as suas parceiras façam uso de uma contracepção eficaz durante o tratamento do paciente do sexo masculino e durante pelo menos 6 meses após a descontinuação do metotrexato. Os homens não devem doar sêmen durante a terapia ou por 6 meses após a descontinuação do metotrexato.

Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em mulheres

As mulheres não devem engravidar durante a terapia com metotrexato e deve ser utilizada uma contracepção eficaz durante o tratamento com metotrexato e, por pelo menos, 6 meses depois. Antes de iniciar o tratamento, as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas do risco de malformações associadas ao metotrexato e qualquer gravidez existente deve ser excluída com certeza, tomando as medidas apropriadas, como um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme necessidade clínica (por exemplo, após qualquer intervalo de contracepção). Pacientes do sexo feminino de potencial reprodutivo devem ser aconselhadas em relação à prevenção e planejamento da gravidez.

Gravidez

O metotrexato pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando administrados em pacientes grávidas. Hytas^® é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.

As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com Hytas^® até que a gravidez seja excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante o tratamento. A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo Hytas^®.

O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de Hytas^® de outro parceiro e a gravidez não foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano.

Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses depois, deve-se oferecer um alerta médico sobre o risco de efeitos nocivos para a criança associado ao tratamento e devem ser realizados exames de ultrassonografia para confirmar o desenvolvimento fetal normal.

Quando utilizado em indicações oncológicas, o metotrexato não deve ser administrado durante a gravidez, em particular durante o primeiro trimestre da gravidez. Em cada caso individual, o benefício do tratamento deve ser ponderado em relação ao possível risco para o feto. Se a droga for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando metotrexato, o paciente deve ser informado sobre o risco potencial para o feto.

O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que tomem Hytas^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactação

O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Alguns dos efeitos relatados na questão "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Hytas?". (por exemplo, tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Incompatibilidades

O metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato de sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantida antes da administração ao paciente.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.