Ação da Substância - Hipertil

Resultados de Eficácia

A eficácia terapêutica do tratamento com a combinação fixa com delapril/manidipino em pacientes com hipertensão essencial leve a moderada foi avaliada em vários estudos clínicos incluindo mais de 1.700 pacientes.¹

Em um dos estudos, as reduções médias em relação ao basal na PAS/PAD após 12 semanas de tratamento com a combinação foram de 16/11 mmHg para pacientes que não responderam ao tratamento com a monoterapia com manidipino, e 16/11 mmHg para os que não responderam à monoterapia com delapril (ambos, p< 0,01 em comparação com o basal). A proporção de pacientes com boa resposta (redução da PAD ≥ 10 mmHg) e/ou normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) variou de 78% a 82%.²

A eficácia de delapril/manidipino 30 mg/10 mg, administrado uma vez ao dia, foi avaliada durante longo prazo, em um estudo clínico não comparativo, multicêntrico, no qual 309 pacientes adultos com idades entre 20 e 75 anos, portadores de hipertensão essencial leve a moderada, receberam tratamento ativo por 50 semanas. Os pacientes não idosos com PAD > 95 mm Hg após 4 semanas de tratamento ativo, e pacientes idosos com PAD > 95 mmHg após 8 semanas de tratamento ativo, receberam tratamento adicional com HCTZ 12,5 mg uma vez ao dia (n = 93).³

A eficácia anti-hipertensiva de delapril/manidipino 30 mg/10 mg uma vez ao dia foi mantida ao longo de todo o tratamento de 50 semanas. Foram obtidas reduções médias significativas da PAS/PAD (17/9 mmHg) após 4 semanas de tratamento, atingindo 22/14 mmHg após 50 semanas. A pressão média de pulso foi reduzida de 61 mmHg no basal para 54 mmHg após 1 mês de tratamento, nível em que permaneceu após 50 semanas. Após 50 semanas, a proporção de pacientes que responderam ao tratamento (redução da PAD ≥ 10 mmHg) ou tiveram normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) foi de 86,4%, enquanto foi obtida normalização da PAD em 80,6% dos pacientes. Obteve-se controle sisto-diastólico (PAS/PAD ≤ 140/90 mmHg) em 55,3% dos pacientes e controle ótimo da PAD (PAD ≤ 85 mmHg) em 53,7% dos pacientes.³

Durante o tratamento prolongado por 50 semanas com delapril/manidipino, a combinação foi considerada bem tolerada, apresentando os seguintes eventos.³:

D = delapril;
HCTZ = hidroclorotiazida;
M=manidipino;
E.A.= Evento Adverso.

A hipertensão aumenta significativamente o já alto risco de complicações cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus. Menos de um em oito pacientes com hipertensão e diabetes do tipo II tem controle adequado da pressão sanguínea. Como resultado, combinações anti-hipertensivas são amplamente utilizadas no controle da hipertensão em pacientes com diabetes tipo II.

Em um estudo duplo cego, foi investigada a eficácia da combinação fixa do antagonista do canal de cálcio manidipino 10 mg, e o inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), delapril 30 mg, comparado com a combinação de um bloqueador do receptor da angiotensina, losartana 50 mg, e o diurético hidroclorotiazida 12,5 mg.

Paciente hipertensos (PA > 130/80 mmHg) com diabetes do tipo II controlada (HBA1c < 7,5%) foram randomizados para receber manidipino/delapril (n=153) ou losartana/hidroclorotizida (n=161), administrados uma vez ao dia, por 12 semanas. Os pacientes foram submetidos ao monitoramento para avaliação da pressão arterial. Como resultados, foram obtidos decréscimos de pressão arterial nos dois grupos testados.

Além disso, a combinação manidipino/delapril apresentou benefícios adicionais como aumento da função fibrinolítica em pacientes com diabetes e hipertensão, diminuição da quantidade de pacientes com HbA1c aumentada ou que necessitaram de tratamento adicional com hipoglicemiantes orais e também a diminuição do risco de aparecimento de novos casos de diabetes em comparação com a losartana/HCTZ. A conclusão do estudo foi de que a combinação de manidipino e delapril é tão efetiva quanto a combinação de losartana e hidroclorotiazida no tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes do tipo II, porém com benefícios adicionais.⁴

Referências Bibliográficas:

1. McCormack PL, Keating GM. Delapril/Manidipine. Drugs. 2006;66(7):961-9.
2. Zoppi A, Mugellini A. Preti P, et a1. Effects of the fixed combination of manidipine plus delapril in the treatment of hypertension inadequately controlled by monotherapy with either component: a phase III, multicenter, open-label, clinical trial. Curr Ther Res. 2003 Jul; 64 (7); 422-33.
3. Karpati P, Alberici M, Tocci G, et al. Long-term tolerability and efficacy of the fixed combination of manidipine and delapril in patients with essential hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2003;10 (2):81–86.
4. Roca-Cusachs A, Schmieder RE, Triposkiadis F, Wenzel RR, Laurent S, Kohlmann O Jr, Fogari R. Efficacy of manidipine/delapril versus losartan/hydrochlorothiazide fixed combinations in patients with hypertension and diabetes. MORE Study Group. J Hypertens. 2008 Apr; 26(4):813-8.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Categoria Farmacoterapêutica: inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de cálcio.
Código ATC: C09B B12.

Mecanismo de ação

Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril é uma associação de delapril, inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e do manidipino, um cálcio-antagonista di-hidropiridínico com atividade anti-hipertensiva e com propriedades nefroprotetoras. A associação destes princípios ativos, através de mecanismos de ação complementares, produz um efeito anti-hipertensivo sinérgico, reduzindo a pressão arterial de modo superior aos componentes isolados.

Efeitos farmacodinâmicos

Delapril promove o efeito anti-hipertensivo pela inibição da conversão da Angiotensina I em Angiotensina II; devido ao efeito lipofílico da combinação, a inibição ocorre principalmente a nível da parede vascular. Delapril diminui a resistência periférica e aumenta a eliminação de sódio e água por bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

O manidipino, cuja característica é um efeito anti-hipertensivo de longa duração, manifesta uma elevada seletividade vascular pelo aparelho renal, com aumento do fluxo sanguíneo renal, redução da resistência vascular das arteríolas glomerulares aferente e eferente e consequente diminuição da pressão intraglomerular. Os efeitos benéficos sobre a hemodinâmica renal permitem a manutenção da fração de filtração glomerular a longo prazo. Esta característica está associada às propriedades diuréticas do fármaco, devido à inibição da reabsorção hídrica e de sódio a nível tubular. Em estudos de patologia experimental, o manidipino determina, com uma dose apenas, um efeito protetor contra o desenvolvimento de dano glomerular da hipertensão e sobre a formação da lesão aterosclerótica.

A associação dos dois princípios ativos produziu, em estudos farmacodinâmicos, efeitos anti-hipertensivos significativamente mais potentes e mais duradouros do que os componentes isolados. Em pacientes hipertensos, uma redução clinicamente significante da pressão arterial permaneceu por 24 horas após uma única dose diária.

Eficácia e segurança clínicas

Nos estudos clínicos, Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril manifestou uma atividade anti-hipertensiva superior aos componentes isolados. Em pacientes não controlados adequadamente pela monoterapia com inibidores da ECA ou com cálcio-antagonistas, a associação de delapril e manidipino determinou redução clinicamente importante da pressão arterial sistólica e diastólica (-16/-10 mmHg). O efeito anti-hipertensivo do Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril se mantém no tratamento a longo prazo. A diminuição da pressão arterial não induz nenhum aumento clinicamente relevante na frequência cardíaca, tanto no tratamento de curto como de longo prazo.

Propriedades Farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos demonstraram que o delapril, após uma rápida absorção pelo trato gastrintestinal, é metabolizado na forma ativa delapril-diácido (M-I) e 5-hidroxi-delapril-diácido (M-III).

O principal metabólico sérico é o M-I, seguido do M-III, enquanto que os níveis séricos de M-II, um metabólito cíclico inativo, e de delapril inalterado são reduzidos. O metabólito M-I apresenta, com relação às outras espécies circulantes, os mais elevados valores de concentração sanguínea com um tempo de pico de cerca de 1,3 – 1,6 h. A absorção de delapril não é influenciada pela presença de alimento no trato gastrintestinal. Delapril e M-I se ligam às proteínas séricas humanas numa média superior a 95%. O produto é eliminado em cerca de 60% na urina de 24 horas, prevalentemente sob a forma dos metabólitos M-I e M-III e em mínima quantidade como delapril inalterado e M-II. A excreção fecal parece complementar a urinária. A administração repetida não dá lugar ao fenômeno de acúmulo de delapril e dos metabólitos.

Após administração oral, o manidipino apresenta um pico de concentração plasmática em 2 - 3,5 h, e está sujeito a um efeito de primeira passagem. A ligação com as proteínas plasmáticas é de 99%. O produto se distribui amplamente nos tecidos e é intensamente metabolizado, principalmente ao nível hepático. A eliminação ocorre prevalentemente por via fecal (63%) e parcialmente pela via urinária (31%). Após administração repetida, não se verifica acúmulo. A absorção gastrintestinal do manidipino é aumentada pela presença de alimento no trato digestivo.

A administração concomitante de delapril e manidipino não evidenciou interferência mútua sobre as características farmacocinéticas dos componentes isolados. A administração repetida dos dois princípios ativos em associação não deu lugar ao fenômeno de acúmulo.

Dados pré-clínicos de segurança

Os resultados dos estudos de toxicidade por administração repetida em ratos e em cães evidenciaram adequadas margens de segurança em relação às doses terapêuticas recomendadas.

A manifestação de tosse observada, imputável à exacerbação dos efeitos farmacológicos, corresponde ao verificado com os componentes isolados, excluindo interação toxicológica.

Os estudos de reprodução conduzidos em ratos e em coelhos demonstraram a ausência de efeitos teratogênicos.

Não foram encontradas alterações sobre a função reprodutiva nem sobre o desenvolvimento fetal com doses amplamente superiores às da exposição clínica.

O produto não evidenciou atividade mutagênica e é desprovido de potencial carcinogênico.