Ação da Substância - Hibor

Resultados de Eficácia

Tromboprofilaxia em Paciente Cirúrgicos

Artroplastia do joelho

Navarro-Quilis e colaboradores realizaram um estudo randomizado, multicêntrico, controlado, sequencial, duplo-cego, em 381 pacientes submetidos à artroplastia primária total do joelho. Esses pacientes foram designados para receber injeções subcutâneas de 3.500 UI de bemiparina (primeira dose: 6 horas após a cirurgia), ou 40mg de enoxaparina (primeira dose: 12 h antes da cirurgia), seguida por aplicações diárias por 10 ^± 2 dias, visando à profilaxia de tromboembolismo venoso.

O objetivo primário de eficácia foi avaliado através da ocorrência de tromboembolismo venoso até o 10o dia ( 2 dias) do período pós-operatório, trombose venosa profunda (confirmada por venografia bilateral), trombose venosa profunda sintomática (documentada) e/ou embolia pulmonar sintomática documentada. O objetivo primário de segurança foi hemorragia grave. Oitenta e sete por cento de todos os pacientes foram avaliados quanto à eficácia. A incidência de tromboembolismo venosa foi de 32,1% no grupo de bemiparina e de 36,9% no grupo da enoxaparina. A diferença de risco absoluto foi 48% a favor da bemiparina (95% de Intervalo de Confiança, -15,1% a 5,6%. Valor de P - não inferioridade: 0,02; Valor de P = superioridade: 0,36). A incidência da trombose venosa profunda proximal foi de 1,8% no grupo que recebeu bemiparina e 4,2% no grupo da enoxaparina. Seis pacientes apresentaram hemorragia (3 em cada grupo). Não houve nenhuma morte durante o estudo.

Este estudo demonstrou que a bemiparina iniciada no período pós-operatório é tão eficaz e segura quanto a enoxaparina iniciada antes da cirurgia na prevenção do tromboembolismo venoso em pacientes submetidos à substituição total do joelho.

Artroplastia do Quadril

Planés e colegas avaliaram a eficácia e a segurança de bemiparina administrada na dose diária de 3.500 UI (40 mg), com a profilaxia sendo iniciada 6 horas após a cirurgia de substituição total do quadril. Cinquenta e sete pacientes foram avaliados por flebografia bilateral dos membros inferiores 10 dias após a cirurgia. A incidência de trombose venosa profunda na série foi de 7% (Intervalo de Confiança de 95%: 0,4-13,7).

Em três pacientes (5%) a trombose venosa profunda foi proximal (Intervalo de Confiança de 95%; 0-11,1). Não foi observado nenhum episódio de hemorragia grave. A incidência de hematoma na ferida operatória foi baixa e nenhum paciente necessitou de nova cirurgia.

A taxa de hemorragia pós-operatória foi semelhante à usualmente relatada quando heparina de baixo peso molecular é empregada na cirurgia do quadril. A conclusão dos autores foi que a tromboprofilaxia em cirurgia ortopédica com bemiparina iniciada 6 horas após a cirurgia demonstrou-se segura e eficaz.

Cirurgia Geral

Em um estudo multicêntrico, prospectivo, duplo-cego, aleatório realizado em pacientes de risco baixo a moderado, que foram submetidos à cirurgia abdominal eletiva, 166 pacientes foram avaliados, dos quais 84 receberam profilaxia de tromboembolismo venoso com bemiparina 2.500 UI ao dia, administrada após a cirurgia, durante sete dias, e 82 pacientes receberam HNF 5.000 UI 2 vezes ao dia após a cirurgia, durante sete dias.

Não houve casos de trombose venosa periférica, tromboembolismo pulmonar ou mortes entre os pacientes avaliados. A necessidade de transfusão, de intervenção cirúrgica, e a incidência de hematomas foram significativamente menores no grupo de tratamento com bemiparina.

Tromboprofilaxia em Paciente Não Cirúrgicos

Em um estudo de coorte prospectivo, multicêntrico, aberto, não-aleatório, 297 pacientes com risco moderado a alto de tromboembolismo venoso, hospitalizados em 13 centros na Espanha foram avaliados. Os pacientes receberam bemiparina subcutânea na dose de 2.500 UI (se risco moderado), e de 3.500 UI (se risco alto), ambos em uma única dose diária.

A razão mais frequente da internação hospitalar foi cardiopatia (31,7%), seguida por doença pulmonar (21,4%) e doenças infecciosas em geral (19,9%). Os fatores de risco de tromboembolismo venoso mais comuns foram: idade avançada (97,3%), imobilização (80,5%) e insuficiência cardíaca (41,1%).

Durante a internação, ocorreu apenas um caso (0,3%) de complicação tromboembólica (tromboembolismo pulmonar diagnosticado por cintilografia). A maioria dos pacientes (80,8%) não apresentou nenhuma complicação devido ao tratamento profilático. No restante, a maior parte das complicações foi de menor grau, sendo a mais comum (14,3%) discreta equimose no local da injeção.

Houve 3% de sangramento grave, majoritariamente de origem do trato digestivo e em pacientes com múltiplas comorbidades. Apenas 0,7% apresentaram trombocitopenia leve ou moderada associada com o tratamento.

Não houve casos graves de trombocitopenia induzida por heparina. Os autores concluíram que a bemiparina é eficaz e segura na prevenção em pacientes não-cirúrgicos com risco moderado a elevado de tromboembolismo venoso.

Prevenção da Coagulação no Circuito Extracorpóreo Durante a Hemodiálise

Os efeitos anticoagulantes de duas heparinas de baixo peso molecular, tinzaparina sódica e bemiparina sódica, foram comparadas durante duas sessões de diálise (a primeira com tinzaparina, e a segunda com bemiparina), em dez pacientes crônicos. Antes da primeira sessão, os pacientes receberam aplicação de 3.500 UI de tinzaparina, a cada sessão, por duas semanas.

Após a primeira sessão-estudo de diálise (SD1, com aplicação de tinzaparina), os pacientes passaram a receber tromboprofilaxia com 3.500 UI de bemiparina durante duas semanas, sendo então realizada a segunda sessão-estudo de diálise (SD2, com bemiparina).

As amostras de sangue para a medição de TP, TTPA, e atividade anti-Xa foram colhidas antes das sessões-estudo (amostra 0) e novamente às duas e quatro horas após o início de diálise (amostras de 2h e 4h, respectivamente) à cada sessão. Os valores de TP não mostraram nenhuma mudança entre as sessões SD1 e SD2, mas os valores do TTPA se mostraram significativamente mais elevados nas amostras de 2 h e de 4 h da sessão SD1, quando comparados com os valores correspondentes das amostras de SD2 (p<0,005). A atividade anti-Xa foi maior nas 2h e 4h em amostras da sessão SD2 em relação ao SD1 (p = 0,005 e p = 0,012, respectivamente).

Em quatro horas, apenas os pacientes que receberam bemiparina mantiveram uma atividade média anti-Xa superior a 0,40 UI / mg (média de 0,51 +/- 0,76). No entanto, a formação de fibrina/coágulos no circuito extracorpóreo durante cada período de estudo não diferiu significativamente entre as sessões. A conclusão dos autores foi de que o perfil anticoagulante da bemiparina de sódio é superior ao da tinzaparina no tratamento de hemodiálise.

Prevenção Secundária de Tromboembolismos Venosos Recorrentes em Paciente com Trombose Venosa Profunda e Fatores de Risco Transitórios

Santamaría e sua equipe realizaram um estudo observacional multicêntrico, prospectivo, aberto, não aleatório em 601 pacientes de 54 centros na Espanha. Destes, 583 foram avaliáveis quanto à segurança, e 546 quanto à eficácia (intenção de tratar). O tratamento de 74,4% dos pacientes foi ambulatorial, enquanto que 25,6% receberam tratamento hospitalar. Dentre medidas de desfecho, foram incluídos os eventos adversos durante o tratamento inicial do tromboembolismo venoso com bemiparina (coortes de ambulatório x de internação) e tratamento a longo prazo (coorte de bemiparina x coorte de antagonistas da vitamina K). Durante o tratamento inicial, houve recorrência do tromboembolismo venoso documentado em 0,2% dos pacientes (1/564; intenção de tratar): 0% no regime ambulatorial contra 0,7% (1/142) dos internados (p = 0,26).

Durante o período de seguimento, subsequente ao tratamento agudo, dois pacientes sem profilaxia secundária apresentaram recorrência do tromboembolismo venoso.

As incidências de tromboembolismo venoso recorrente, de mortalidade e de hemorragia grave foram similares nos pacientes idosos e nos obesos, em comparação com todos os outros pacientes do estudo.

A incidência de sangramentos foi de 1,9% (11/583), tendo ocorrido 1 caso de hemorragia grave, duas mortes, e um caso de trombocitopenia. No seguimento, houve 4 casos de hemorragia grave (3 com anticoagulante oral, 1 com bemiparina, e 1 sem profilaxia).

A bemiparina se mostrou uma alternativa segura e eficaz em substituição à anticoagulação oral na profilaxia secundária de tromboembolismo venoso em pacientes ambulatoriais com fatores de risco transitórios.

Tratamento da Trombose Venosa Profunda Estabelecida, Com ou Sem Embolismo Pulmonar

Num estudo multicêntrico conduzido por Kakkar e sua equipe, 378 pacientes com trombose venosa profunda foram randomizados em três grupos: heparina não-fracionada intravenosa (grupo A), heparina de baixo peso molecular (bemiparina) subcutânea uma vez por dia durante uma semana (grupo B), ou bemiparina, uma vez por dia, em dose terapêutica por uma semana, seguida por uma dose de manutenção de 12 semanas (grupo C).

Cinquenta e dois por cento dos pacientes do grupo A, 72% do grupo B e 72% do grupo C apresentaram redução venográfica (comprovada objetivamente) no tamanho do trombo, avaliado de forma objetiva, no dia 14; a melhora 20% maior nos grupos B e C indicam não apenas a não-inferioridade da bemiparina (p= 0,00003), mas também sua superioridade (p = 0,004) em comparação com a heparina não-fracionada. Na venografia ou na ultrassonografia com Doppler realizada no 84o dia, foi demonstrada a recanalização das veias afetadas em 75,3%, 79,8% e 81,5% nos grupos A, B e C, respectivamente. As incidências de mortalidade, de eventos tromboembólicos recorrentes e de sangramento foram semelhantes nos três grupos.

Ambos os regimes de bemiparina foram mais eficazes do que a heparina não-fracionada na redução do tamanho do trombo durante a fase aguda do tratamento. Os autores concluíram a eficácia em termos de recorrência do tromboembolismo venoso e segurança da bemiparina comparadas às da heparina não-fracionada. A bemiparina é também uma alternativa eficaz para a varfarina no tratamento de longo prazo.

Características Farmacológicas

A bemiparina sódica é uma heparina de baixo peso molecular (HBPM) obtida pela depolimerização da heparina sódica da mucosa intestinal de porcos. Seu peso molecular médio é de aproximadamente 3.600 Daltons. A porcentagem de cadeias com peso molecular abaixo de 2.000 Daltons é menor que 35%. A porcentagem de cadeias com peso molecular de 2.000 a 6.000 Daltons varia entre 50 – 75%. A porcentagem de cadeias com peso molecular maior que 6.000 Daltons é menor que 15%.

A atividade anti-Xa varia entre 80 e 120 anti-Xa UI/mg e a atividade anti-IIa varia entre 5 e 20 anti-IIa UI por mg, calculada em relação a matéria seca. A razão anti-Xa/ anti-IIa é aproximadamente 8.

Em animais a bemiparina demonstrou atividade antitrombótica e efeito hemorrágico moderado.

Em humanos, a bemiparina confirmou sua atividade antitrombótica e, nas doses recomendadas, não prolonga significativamente os testes globais de coagulação.

Atividade anti-Xa e anti-IIa

A bemiparina exerce seus efeitos anti-Xa por se ligar e ativar a atividade da trombina. Por causa de seu baixo peso molecular, a bemiparina consiste de uma pequena proporção de fragmentos capazes de se ligar com ambos o fator IIa e AT. A bemiparina possui uma atividade anti-Xa de 80 – 120 UI/ mg e uma atividade anti-IIa de 50 – 20UI/ mg. A relação anti-Xa/ IIa é aproximadamente 8:1, que é mais elevado do que outras HBPM (heparina de baixo peso molecular), como enoxaparina 3,8:1, dalteparina 2,7:1, reviparina 3,5:1 e tinzaparina 1,9:1, que poderia levar a uma maior atividade antitrombótica sem aumentar o risco de sangramento.

Em voluntários saudáveis, o efeito máximo anti-Xa foi atingido 2 – 6 horas após uma única administração subcutânea 2500 – 12500 anti-XaIU. Os níveis de AT não foram afetados pela bemiparina 2500 – 12500 anti-XaIU ou 5000 anti- XaIU administrados intravenosamente. Um efeito anit-IIa não foi detectado após a administração SC de bemiparina 2500 – 5000 anti-XaIU e foi mínima 0,17 horas após administração IV de bemiparina 5000 anti- XaIU. A bemiparina SC ou IV aumentou significantemente a relação TTPA/ TT em aproximadamente 0,28 – 0,58 (p<0,01) e com o TT em 0,11 – 1,54 (p<0,01).

Outros efeitos

A bemiparina, mas não as heparinas não fracionadas ou a dalteparina aumenta significantemente a expressão, liberação e atividade da TFPI (Fator Tecidual de Inibição) em células endoteliais comparado com controle (p<0,0001), sugerindo que a bemiparina possa ter propriedades vaso-ativas e vantagens potenciais sobre outras heparinas na prevenção de trombose in vivo.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da bemiparina foram determinadas pela medida no plasma da atividade anit- Xa utilizando o método amidolítico.
Os processos de absorção e eliminação seguem a cinética linear de 1^a ordem.

Absorção

A bemiparina sódica é rapidamente absorvida após injeção subcutânea e a biodisponibilidade estimada é de 96%. O efeito máximo anti-Xa no plasma em doses profiláticas de 2.500 UI e 3.500 UI ocorre de 2 a 3 horas após a injeção subcutânea de bemiparina, atingindo picos de atividades na ordem de 0,34 + 0,08 e 0,45 + 0,07 UI anti-Xa/mL respectivamente. A atividade anti-IIa não foi detectada nestas doses.

O efeito máximo no plasma de anti-Xa em doses de tratamento de 5.000 UI, 7.500 UI, 10.000 UI e 12.500 UI ocorrem em 3 a 4 horas após a injeção subcutânea de bemiparina, atingindo picos de atividade na ordem de 0,54 + 0,06, 1,22 + 0,27, 1,42 + 0,19 e 2,03 + 0,25 UI anti-Xa/ mL, respectivamente. A atividade anti-Xa de 0,01 UI/mL foi detectada nas doses de 7.500 UI e 12.500 UI.

Eliminação

A bemiparina administrada em doses variando de 2.500 a 12.500UI tem uma meia-vida aproximada de 5 a 6 horas e deve, portanto, ser administrada uma vez ao dia.

Não há dados atuais disponíveis com relação à ligação a proteínas plasmáticas, metabolismo e excreção da bemiparina em humanos.