Reações Adversas - Hemifumarato de Alisquireno EMS

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Alisquireno foi avaliada em mais de 7.800 pacientes, incluindo mais de 2.300 tratados por 6 meses, e mais de 1.200 por um ano. A incidência de reações adversas não demonstrou nenhuma associação com o sexo, idade, índice de massa corpórea, raça ou etnia. O tratamento com Alisquireno em doses de até 300 mg foi bem tolerado, com uma incidência geral de reações adversas similares ao placebo. As reações adversas foram geralmente moderadas e de natureza transitória e raramente requereram descontinuação da terapia. A reação adversa mais comum é a diarreia.

Em mulheres e em pacientes idosos (idade ≥ 65 anos) o aumento na incidência de diarreia foi evidente, começando na dose de 150 mg por dia, com incidência comparada nesses subgrupos recebendo 150 mg àquela observada em pacientes jovens ou do sexo masculino recebendo 300 mg (todas as incidências aproximadamente 2,0% - 2,3%). Outros sintomas gastrintestinais incluíram dor abdominal, dispepsia e refluxo gastresofágico, embora a incidência aumentada de dor abdominal e dispepsia tenha sido distinta do placebo somente na dose diária de 600 mg. A diarreia e outros sintomas gastrintestinais foram tipicamente leves e raramente levaram à descontinuação.

Outros eventos adversos com incidência aumentada para o alisquireno comparada ao placebo incluíram erupção cutânea (1% vs 0,3%), ácido úrico elevado (0,4% vs 0,1%), gota (0,2% vs. 0,1%), cálculo renal (0,2% vs 0%). Episódios isolados de convulsões tônico-clônicas com perda da consciência foram relatados em dois pacientes tratados com alisquireno nos estudos clínicos. Um destes pacientes apresentava predisposição para convulsões e apresentou eletroencefalograma (EEG) e diagnóstico por imagem cerebral negativo após as convulsões (para o outro paciente o EEG e diagnóstico por imagem não foram relatados). O alisquireno foi descontinuado e não houve nova tentativa.

Relatos de angioedema ocorreram durante o tratamento com alisquireno. Em estudos clínicos controlados, o angioedema ocorreu raramente durante tratamento com alisquireno (0,3%) com taxas comparáveis ao tratamento com placebo (0,4%) ou hidroclorotiazida (0,2%). Adicionalmente, 26 outros casos de edema envolvendo a face, mãos ou o corpo inteiro foram relatados com o uso do alisquireno, incluindo quatro casos que levaram à descontinuação.

Entretanto, nos estudos clínicos controlados por placebo, a incidência de edema envolvendo a face, mãos ou o corpo inteiro foi de 0,4% com o alisquireno comparado com 0,5% com o placebo. Em um estudo de longo prazo com controle ativo com braços de alisquireno e hidroclorotiazida, a incidência de edema envolvendo a face, mão ou o corpo inteiro foi de 0,4% em ambos os braços de tratamento.

Os seguintes eventos adversos ocorreram nos estudos clínicos controlados por placebo com uma incidência maior que 1% nos pacientes tratados com alisquireno, mas também ocorreram com uma incidência igual ou mais alta nos pacientes que receberam placebo: cefaleia, nasofaringite, vertigem, fadiga, infecção do trato respiratório superior, dor nas costas e tosse.

O uso de Alisquireno foi associado com um pequeno aumento na incidência de tosse seca, como ocorre tipicamente com inibidores da ECA. A incidência de tosse foi semelhante nos pacientes tratados com placebo (0,6%) e com Alisquireno (0,9%). Em estudos clínicos com controle ativo com braços de inibidores da ECA (ramipril, lisinopril), as incidências de tosse para os braços de alisquireno foram de aproximadamente um terço a metade das incidências nos braços de inibidores da ECA.

Observou-se angioedema durante o tratamento com alisquireno. Em estudos clínicos controlados, o angioedema ocorreu raramente durante o tratamento com alisquireno (0,3%), com taxas comparáveis às do tratamento com placebo (0,4%) ou hidroclorotiazida (0,2%).

Resumo tabulado das reações adversas provenientes dos estudos clínicos

As reações adversas provenientes dos estudos clínico estão listadas (Tabela 1) de acordo com a classe de sistema de órgãos do MedDRA, a versão utilizada foi a 15.1. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas a medicamentos estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa ao medicamento segue a seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000).

Tabela 1 – Reações adversas a medicamentos em estudos clínicos.

Achados laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, alterações clinicamente relevantes nos parâmetros laboratoriais padrões raramente foram associadas com a administração de Alisquireno. Em estudos clínicos em pacientes hipertensos, Alisquireno não teve nenhum efeito clinicamente importante no colesterol total, HDL, triglicérides de jejum, glicose de jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito

Foram observadas pequenas reduções na hemoglobina e no hematócrito (média de redução de aproximadamente 0,05 mmol/L e 0,16 percentuais de volume, respectivamente). Nenhum paciente descontinuou a terapia devido à anemia. Este efeito também é observado com outros agentes que agem no sistema renina-angiotensina, tais como inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores do receptor de angiotensina.

Potássio sérico

Aumentos no potássio sérico foram mínimos e raros em pacientes com hipertensão essencial tratados somente com Alisquireno. Porém, em um estudo no qual Alisquireno foi usado em combinação com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) em diabéticos, aumentos no potássio sérico foram mais frequentes (5,5%). É indicado um monitoramento eletrolítico e da função renal durante a utilização de Alisquireno.

Ureia, creatinina

Pequenos aumentos na ureia ou na creatinina sérica foram observados em menos de 7% dos pacientes com hipertensão tratados com Alisquireno em monoterapia vs. 6% com placebo.

Ácido úrico sérico

O alisquireno em monoterapia produziu pequenos aumentos médios nos níveis de ácido úrico sérico (aproximadamente 6 μmol/L), enquanto a HCTZ produziu aumentos maiores (aproximadamente 30 μmol/L).

A combinação do alisquireno com a HCTZ parece ser aditiva (aproximadamente um aumento de 40 μmol/L). Os aumentos no ácido úrico parecem levar a pequenos aumentos nos eventos adversos relacionados com o ácido úrico: ácido úrico elevado (0,4% vs. 0,1%), gota (0,2% vs. 0,1%), e cálculos renais (0,2% vs. 0%).

Creatina quinase

Aumentos na creatina quinase de > 300% foram registrados em aproximadamente 1% dos pacientes em monoterapia com alisquireno vs. 0,5% dos pacientes com placebo. Dos cinco casos de aumento de creatina quinase, três levaram a descontinuação, um foi diagnosticado como rabdomiólise subclínica e o outro como miosite, foram relatados como eventos adversos com o uso de alisquireno em estudos clínicos. Nenhum caso foi associado com insuficiência renal.

Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e casos da literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização com Alisquireno via relatos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar suas respectivas frequências com segurança, de modo que foram classificadas como desconhecidas. A versão do MedDRA utilizada foi a 15.1. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas a medicamentos provenientes de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios do sistema imunológico

• Reações anafiláticas;
• Hipersensibilidade; 
• Urticária.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Hiponatremia.

Distúrbios cardíacos

• Tontura;
• Edema periférico.

Distúrbios vasculares

• Hipotensão.

Distúrbios gastrintestinais

• Náusea;
• Vômito.

Distúrbios hepatobiliares

• Distúrbios hepáticos*.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

• Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica;
• Prurido;
• Eritema.

Distúrbios renais e urinários

• Insuficiência renal;
• Falência renal.

Laboratoriais

• Aumento da creatinina sanguínea;
• Aumento das enzimas hepáticas.

*Casos isolados de distúrbio hepático com sintomas clínicos e evidencia laboratorial de insuficiência hepática mais acentuada.

Pacientes pediátricos

A segurança do alisquireno foi avaliada em 267 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 anos de idade; incluindo 208 pacientes tratados durante 52 semanas. Os eventos adversos mais frequentemente relatados em pacientes de 6 a 17 anos de idade foram dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior e infecção viral. A frequência, tipo e gravidade das reações adversas em pacientes de 6 a 17 anos de idade foram, em geral, similares às relatadas em adultos com hipertensão arterial.

Nenhum impacto adverso global clinicamente relevante em pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade foi observado após o tratamento com alisquireno por até um ano, com base na avaliação neurocognitiva e do desenvolvimento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.