Ação da Substância - Glibeta

Resultados de Eficácia

A eficácia, segurança e tolerabilidade da associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina foi comparada ao tratamento com glibenclamida ou metformina em monoterapia durante 16 semanas, demonstrando redução dos níveis de HbA1c 1,7% superior no grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de glibenclamida em monoterapia e 1,9% superior no grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de metformina em monoterapia.⁽¹⁾

Um estudo multicêntrico, duplo-cego analisou pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c>7% e <12%) com apenas dieta e exercício e comparou os benefícios de uma terapia inicial com associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina versus monoterapia de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina durante 16 semanas. A associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina ocasionou uma redução da HbA1c na linha de base (-2,27%) versus metformina (-1,53%) e glibenclamida (-1,90%). A associação fixa reduziu significativamente a glicemia de jejum e pós-prandial de 2 horas comparado com a monoterapia.⁽²⁾

Um estudo retrospectivo que comparou as alterações na HbA1c de pacientes diabéticos tipo 2 novos à associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina versus glibenclamida coadministrada com metformina (associação livre), demonstrou que o grupo tratado com associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina obteve uma redução média na HbA1c 0,5% superior ao grupo em uso da Glibenclamida + Cloridrato de Metformina em associação livre. A associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina melhora significativamente o controle glicêmico em comparação à associação livre da Glibenclamida + Cloridrato de Metformina em pacientes diabéticos tipo 2 novos à terapia combinada. ⁽³⁾

Um estudo avaliou a eficácia e segurança de duas dosagens da associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina , comparada às suas respectivas monoterapias em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com o tratamento com metformina em monoterapia. O estudo demonstrou maiores reduções da HbA1c e da glicemia de jejum em pacientes que fizeram uso da associação fixa em comparação à monoterapia. ⁽⁴⁾

Referências Bibliográficas:

⁽¹⁾ Blonde L et al - Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diabetes, Obesity and Metabolism, 4, 2002, 368-375
⁽²⁾ Garber et al - Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes - J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3598-3604
⁽³⁾ Blonde L et al - Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered wit metformin - Diabetes, Obesity and Metabolism 2003; 5: 424- 431.
⁽⁴⁾ Marre M et al - Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance^®) in type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin – Diabetic Medicine, 2002; 19: 673-680.

Características Farmacológicas

Glibenclamida + Cloridrato de Metformina contém em sua formulação Glibenclamida + Cloridrato de Metformina, dois agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares, usados no controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2.

Mecanismo de ação

A metformina é uma biguanida com efeito anti-hiperglicémico que permite reduzir a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz hipoglicemia.

A metformina pode atuar através de 3 mecanismos:

• Redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogênese e da glicogenólise;
• No músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica;
• Retardando a absorção de glicose no intestino.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando ao nível da glicogêniosintetase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUT).

No ser humano, independentemente da sua ação sobre a glicemia, a metformina exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado com doses terapêuticas em ensaios clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol total, o colesterol LDL e os níveis de triglicerídeos. Até o momento, estes efeitos favoráveis no metabolismo lipídico ainda não foram demonstrados em ensaios clínicos conduzidos com a associação da Glibenclamida + Cloridrato de Metformina.

A glibenclamida é uma sulfonilureia de segunda geração com uma meia-vida mediana: causa uma queda acentuada da glicemia por estimulação da liberação de insulina pelo pâncreas, sendo este efeito dependente da presença de células beta funcionais nas ilhotas de Langerhans. A estimulação da secreção de insulina pela glibenclamida, em resposta à ingestão de uma refeição, tem grande importância.

A administração de glibenclamida em diabéticos induz um aumento da resposta pós-prandial estimulada pela insulina. Este aumento das respostas pós-prandiais à secreção de insulina e de peptídeo-C persistem após pelo menos 6 meses de tratamento.

A metformina e a glibenclamida têm mecanismos e locais de atuação diferentes, porém suas ações são complementares. A glibenclamida estimula o pâncreas a secretar insulina, enquanto que a metformina reduz a resistência das células à insulina atuando a nível periférico (músculo esquelético) e na sensibilidade hepática à insulina.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico randomizado que acompanhou por cerca de 10 anos mais de 7000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes Tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as complicações e mortalidade associadas com a doença.

Estudos clínicos duplo-cegos e randomizados com Glibenclamida + Cloridrato de Metformina 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 2 [(a) não satisfatoriamente controlados somente com dieta e exercícios, (b) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose máxima de uma sulfonilureia, e (c) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose próxima da máxima de metformina], evidenciaram o efeito aditivo sinérgico da glibenclamida e da metformina quando administradas conjuntamente, numa formulação em dose-fixa como Glibenclamida + Cloridrato de Metformina: este tratamento proporcionou maiores reduções na HbA1c (hemoglobina glicosilada) FPG (glicemia de jejum) e PPG (glicemia pós-prandial), quando comparado com a administração isolada de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina .

Farmacocinética

Relacionadas com a associação

A biodisponibilidade da associação da metformina com a glibenclamida é semelhante à observada quando um comprimido de metformina e um comprimido de glibenclamida são tomados simultaneamente. A biodisponibilidade da metformina na associação não é alterada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade da glibenclamida na associação não é alterada pela ingestão de alimentos, mas a sua velocidade de absorção aumenta.

Relacionadas com a metformina

Absorção

Após uma dose oral de cloridrato de metformina, T_max é alcançado em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg ou 850 mg de metformina é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%.

Após administração oral, a absorção do cloridrato de metformina é saturável e incompleta. Presume-se que a farmacocinética da absorção do cloridrato de metformina é não-linear. Nas doses e esquemas de dosagem habituais do cloridrato de metformina, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas e são geralmente inferiores a 1 μg/ml. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos do cloridrato de metformina (C_max) não excederam 4 μg/ml, mesmo com as doses máximas.

Distribuição

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é desprezível. O cloridrato de metformina distribuise pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é mais baixo do que o pico plasmático e ocorrem aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio, Vd, situou-se entre 63 a 276 l.

Metabolismo

A metformina é excretada na urina, sob a forma inalterada. Não foram identificados quaisquer metabolitos em seres humanos.

Eliminação

A depuração renal do cloridrato de metformina é > 400 ml/min, o que indica que o cloridrato de metformina é eliminado por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. No caso de insuficiência renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, o que dá origem a níveis mais elevados de cloridrato de metformina no plasma.

Relacionadas com a glibenclamida

Absorção

A glibenclamida é rapidamente absorvida (> 95%) após administração oral. A concentração plasmática máxima é alcançada em aproximadamente 4 horas.

Distribuição

A glibenclamida liga-se extensivamente à albumina plasmática (99%) sendo a causa de certas interações medicamentosas.

Metabolismo

A glibenclamida é completamente metabolizada no fígado em dois metabolitos. A insuficiência hepatocelular diminui o metabolismo da glibenclamida e reduz significativamente sua excreção.

Eliminação

A glibenclamida é excretada na forma de metabolitos por via biliar (60%) e na urina (40%), com a eliminação sendo completada após 45 a 72 horas. A sua meia-vida de eliminação terminal é de 4 a 11 horas. A excreção biliar dos metabolitos aumenta em casos de insuficiência renal, de acordo com a gravidade de insuficiência renal até uma depuração da creatinina de 30 ml/min. Assim, a eliminação da glibenclamida não é alterada em presença de insuficiência renal desde que a depuração da creatinina permaneça acima de 30 ml/min.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência renal

Não há informação disponível sobre a farmacocinética de glibenclamida em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com função renal diminuída (com base na depuração da creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea do cloridrato de metformina é prolongada e a depuração renal é diminuída em proporção com a diminuição depuração da creatinina.

Insuficiência hepática

Estudos farmacocinéticos não foram conduzidos em pacientes com insuficiência hepática, tanto para glibenclamida quanto para o cloridrato de metformina.

Idosos

Não há informações sobre a farmacocinética de glibenclamida em pacientes idosos. Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados com cloridrato de metformina em idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total é diminuída, a meia-vida é prolongada e o C_max é aumentado, em comparação com indivíduos jovens saudáveis. Esses dados sugerem que a mudança na farmacocinética do cloridrato de metformina com o envelhecimento é principalmente atribuída a uma alteração na função renal.

Pediatria

Não houve diferenças na farmacocinética da glibenclamida e da metformina entre pacientes pediátricos e adultos saudáveis de igual peso e gênero.

Estudos de interação medicamentosa

Nifedipino

Estudo de interação em dose única metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o C_max e a AUC da metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de metformina excretada na urina. T_max e a meia-vida de metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de metformina. A metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino.

Furosemida

Estudo de interação em dose única de metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o C_max da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrada com metformina, a furosemida apresentou C_max e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre metformina e furosemida quando administradas de forma crônica.

Antagonistas da vitamina K

Em um estudo de interação farmacocinética, a metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina.

Fármacos catiônicos

Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT, outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com a metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal.

Propranolol

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única.

Ibuprofeno

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única.

Ciclosporina

O uso de glibenclamida com ciclosporina foi associado com um aumento significativo de 57% na concentração plasmática em estado estacionário da ciclosporina.