Ação da Substância - Glametix

Resultados de Eficácia

As evidências clínicas que suportam a eficácia do Acetato de Glatirâmer na redução da frequência de surtos em pacientes com esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR) estão fundamentadas em dois estudos clínicos pivotais controlados por placebo, ambos usando dosagens de Acetato de Glatirâmer equivalentes a 20 mg/dia (nenhuma outra dosagem foi estudada em estudos clínicos controlados por placebo em esclerose múltipla remissiva recidivante), além de outros estudos complementares.

Estudo 1⁽¹⁾

Estudo clínico realizado em centro único, que incluiu 50 pacientes (Acetato de Glatirâmer n=25; placebo n=25) randomizados para receber doses diárias de 20 mg de Acetato de Glatirâmer por via subcutânea ou placebo. Os pacientes foram diagnosticados, pelos critérios correntes, como portadores de EMRR e tinham sido acometidos por, pelo menos, duas exacerbações nos últimos dois anos que precederam à seleção para o estudo. Os pacientes podiam se movimentar, conforme evidenciado pela graduação não superior a 6 da Escala Expandida de Incapacitação de Kurtzke (EDSS), uma escala padrão variando de 0 = normal a 10 = morte, válida para esclerose múltipla (EM). Graduação 6 significa que o paciente pode movimentar-se com assistência; graduação 7 significa que o paciente necessita de cadeira de rodas.

Os pacientes foram vistos a cada 3 meses, por um período de 2 anos, assim como em todas as vezes que foram acometidos por uma suposta exacerbação. Para que tivesse havido confirmação de uma exacerbação, um neurologista não informado sobre o estudo clínico deveria documentar sinais neurológicos objetivos, bem como documentar a existência de outros critérios (por exemplo, a persistência de sinais neurológicos por, pelo menos, 48 horas).

O resultado inicial para avaliação, especificado no protocolo, era a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que tivesse permanecido livre de exacerbações durante os dois anos de estudo, mas outros dois resultados também foram especificados como objetivos: 1) a frequência das exacerbações durante o estudo; e 2) a mudança do número de exacerbações, em comparação com a frequência de exacerbações nos dois anos anteriores.

A tabela abaixo mostra o resultado das análises dos três resultados acima descritos, bem como diversas outras avaliações secundárias especificadas no protocolo. Tais análises estão baseadas na população passível de tratamento (isto é, pacientes que tenham recebido ao menos uma dose de tratamento e que tenham tido, pelo menos, uma avaliação de tratamento).

*Progressão definida como aumento de, pelo menos, um ponto na EDSS, que persiste por, pelo menos, 3 meses consecutivos.

Estudo 2⁽²⁾

O segundo estudo foi estudo clínico multicêntrico de projeto similar ao primeiro, desenvolvido em 11 centros norte- americanos. Um total de 251 pacientes (Acetato de Glatirâmer n=125; placebo n=126) participaram do estudo. O resultado inicial era a taxa média de recidiva em dois anos. A tabela abaixo apresenta os resultados da análise desses resultados dessa população passível de tratamento, bem como, outras avaliações secundárias.

Em ambos os estudos, o Acetato de Glatirâmer demonstrou efeito benéfico claro na taxa de recidivas; com base nestas evidências, demonstra-se a eficácia do Acetato de Glatirâmer.

Estudo 3⁽³⁾

Um terceiro estudo foi um estudo multinacional , no qual parâmetros de ressonância magnética foram utilizados como parâmetros primários e secundários. Um total de 239 pacientes com EMRR (Acetato de Glatirâmer n=119; Placebo n=120) foram randomizados para tratamento. O critério adotado foi similar ao do segundo estudo, incluindo apenas um critério adicional em que o paciente teria que ter pelo menos uma lesão Gd realçada na ressonância magnética inicial. Os pacientes foram tratados através de modo duplo-cego por 9 meses; durante o tratamento eram submetidos mensalmente a uma ressonância magnética. O parâmetro primário para a fase duplo-cega do estudo foi o número total cumulativo de lesões T1 realçadas por Gd durante os nove meses. A tabela abaixo apresenta os resultados do parâmetro primário, obtidos durante a monitoração da coorte de intenção de tratamento (ITT).

Estudo 4⁽⁴⁾

Um estudo controlado com placebo incluindo 481 pacientes (Acetato de Glatirâmer n=243, placebo n=238) foi realizado em pacientes com episódio único bem definido de manifestação neurológica unifocal e com achados de ressonância nuclear magnética (RNM) sugestivos de esclerose múltipla (pelo menos duas lesões cerebrais com mais de 6 mm de diâmetro na imagem da RNM em T2). Qualquer outra doença que não fosse esclerose múltipla e que pudesse melhor explicar os sinais e sintomas daquele paciente foram excluídas.

Durante o período controlado com placebo de até três anos, o Acetato de Glatirâmer retardou a progressão do primeiro evento clínico para esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD) de acordo com os critérios de Poser de uma forma estatisticamente significativa e clinicamente importante, correspondendo a uma redução de risco de 45% (Razão de risco = 0,55; 95% CI [0,40; 0,77], valor de p = 0,0005). A proporção de pacientes que converteu para EMCD foi 43% no grupo placebo e 25% no grupo Acetato de Glatirâmer. O efeito favorável do tratamento com Acetato de Glatirâmer sobre o placebo também foi demonstrado em dois desfechos na RNM, isto é, no número de novas lesões em T2 e no volume das lesões de T2. O tratamento somente deve ser considerado para pacientes classificados como sendo de alto risco.

As evidências clínicas que suportam a eficácia do Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL administrado por via subcutânea, três vezes por semana, deriva de um estudo de 12 meses controlado por placebo⁽⁵⁾. O desfecho primário foi o taxa anualizada de surtos. Entre os resultados de MRI secundários, foram incluidos número cumulativo de novas lesões em T2 e o número acumulado de lesões aumentadas nas imagens ponderadas em T1, ambos medidos em 6 e 12 meses.

Um total de 1.404 pacientes foi randomizado em uma proporção de 2: 1 para receber o Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL (n = 943) ou placebo (n = 461). Ambos os grupos de tratamento foram semelhantes com respeito à linha de base demográfica, características da esclerose múltipla e parâmetros de RNM. Os pacientes tinham uma média de 2,0 recaídas nos dois anos anteriores ao rastreio.

Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL foi associado a uma redução de risco de 34% (p <0,0001) no número total de surtos comparado com placebo, com uma razão de risco de 0,656 e intervalo de confiança de 95% (CI) [0,539-0,799].

Também demonstrou uma redução de 34,7% (p <0,0001) do número cumulativo de novas lesões em T2 com uma razão de risco de 0,653 [IC 95% 0,546-0,780] e 44,8% de redução (p <0,0001) no número total de lesões aumentadas em imagens ponderadas em T1 com uma razão de risco de 0,552 [IC 95% de,0,436-0,699].

A tabela a seguir apresenta os valores para as medidas de resultado primário e secundário para a população com intenção de tratamento:

Estudo GLACIER:

Um estudo comparou Copaxone 40 mg/mL a Copaxone 20 mg/mL⁽⁶⁾. Foi um estudo aberto, randomizado, 1:1, de 4 meses com 209 pacientes (Acetato de Glatirâmer 20mg/mL=101, Acetato de Glatirâmer 40mg/mL=108). O desfecho primário foi taxa de eventos adversos relacionados à injeção (IRAEs). Os desfechos secundários incluíram taxa de reações no local da injeção, impacto no bem estar físico e psicológico e percepções de conveniência e satisfação geral.

Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL foi associado com redução de 50% na taxa anual de eventos adversos relacionados à injeção (IRAEs) com AG 40 mg vs AG 20 mg (Razão de risco = 0,50; IC 95% [0,34; 0,74]), redução de 60% na taxa anual de IRAEs moderados a graves (Razão de risco = 0,40; IC 95% [0,23; 0,72]).

Quanto aos dados relacionados a impacto no bem estar físico e psicológico e percepções de conveniência e satisfação geral, Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL, houve um aumento de mais de 10 pontos no questionário de score de conveniência do tratamento. O perfil de segurança foi similar entre os dois grupos de tratamento.

Não foi realizado nenhum estudo específico para avaliação da intercambialidade entre as duas concentrações (20 mg/mL e 40 mg/mL).

Referências Bibliográficas:

1. Bornstein, M. B. (1987). A Pilot Trial of COP 1 in Exacerbating-Remitting Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 317:408-414.
2. Johnson, K. P. (1995). Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 1268-1276.
3. Comi, G. (2001). European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetate on Magnetic Ressonance Imaging Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis. Annals of Neurology, 49:290-297.
4. Comi, G. (2009). Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 1503-1511.
5. Khan, O. (2013). A phase 3 trial to assess the efficacy and safety of glatiramer acetate injections 40 mg administered 3 times a week compared to placebo. Annals of Neurology, 705-713.
6. Volinski, J. S. (2015). GLACIER: Na open-label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg threetimes weekly versus 20 mg daily in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 370-376.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Outras Citocinas e Imunomoduladores.
Código ATC: L03AX13.

O Acetato de Glatirâmer é considerado um agente imunomodulador que altera as respostas autoimunes específicas da esclerose múltipla.

A atividade biológica do Acetato de Glatirâmer não é totalmente conhecida, mas tem a habilidade de bloquear a indução de EAE (encefalomielite alérgica) em ratos.

Características Químicas

Acetato de Glatirâmer também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do Acetato de Glatirâmer está entre 5.000 e 9.000 daltons.

O Acetato de Glatirâmer é designado polímero do ácido L-glutâmico com acetato (sal) de L-alanina, L-lisina e L-tirosina. Sua fórmula estrutural é:

Propriedades Farmacodinâmicas

Resultados pré-clínicos sugerem um mecanismo de ação específico. O Acetato de Glatirâmer reage de forma cruzada com a proteína básica da mielina (PBM) nos níveis humoral e celular. Além disso, o Acetato de Glatirâmer liga-se com grande afinidade às proteínas do MHC (Complexo de Histocompatibilidade) de Classe II na superfície das células apresentadoras de antígenos.

Estudos in vitro demonstram que a afinidade do Acetato de Glatirâmer é suficiente para competir e, até mesmo, deslocar a proteína básica de mielina (PBM), a glicoproteína oligodendrócito mielínica (GOM) e a proteína proteolipídica (PPL) da ligação ao MHC II.

A patogênese da Esclerose Múltipla é melhorada por dois efeitos específicos das ligações do Acetato de Glatirâmer ao MHC de Classe II sobre as células apresentadoras de antígeno:

• Ativação das células-T supressoras (antígeno-específicas) que irão mediar mecanismos de supressão da doença;
• Competição direta ou mesmo deslocamento da PBM e outros componentes encefalitogênicos associados à mielina para ligar-se ao MHC de classe II, com subsequente inibição das etapas de indução da resposta celular antígeno-específicas, como proliferação de células, secreção de linfocinas e citotoxicidade.

Ambos os efeitos, imagina-se, são iniciados pelas células linfoides próximas ao local da injeção. Não há evidências de que o Acetato de Glatirâmer cause imunossupressão geral.

Sabendo-se que o Acetato de Glatirâmer pode alterar funções imunológicas, há preocupações sobre seu potencial para alterar as respostas imunológicas de ocorrência natural. Os resultados de uma bateria limitada de testes projetados para avaliar o risco não chegaram a produzir resultados preocupantes nesse sentido; todavia, não há como excluir definitivamente tal possibilidade.

O Acetato de Glatirâmer é identificado por anticorpos específicos.

Efeitos Farmacodinâmicos

O fármaco demonstrou ser eficaz e não tóxico tanto curando, suprimindo, prevenindo ou reduzindo a gravidade da encefalomielite alérgica (EAE) aguda ou crônica recidivante experimental, induzidas por substância branca cerebral completa ou por diversas proteínas mielínicas (PMB, PPL) com adjuvante de Freund, nas seguintes espécies de animais:

• Camundongos;
• Ratos;
• Preás (adultos e jovens);
• Coelhos;
• Primatas (macacos rhesus e babuínos).

Propriedades Farmacocinéticas

Os resultados obtidos nos estudos farmacocinéticos, realizados em humanos (voluntários saudáveis) e animais, suportam a hipótese de que uma fração substancial da dose terapêutica administrada aos pacientes via subcutânea é hidrolisada localmente. Contudo, fragmentos grandes de Acetato de Glatirâmer podem ser reconhecidos pelos anticorpos reativos ao Acetato de Glatirâmer. Alguma fração do material injetado, intacto ou parcialmente hidrolisado, é supostamente distribuída na circulação linfática, possibilitando o alcance de linfonodos na região, e alguns podem entrar intactos na circulação sistêmica.

Os efeitos terapêuticos são, então, mediados pela distribuição sistêmica das células-T ativadas no local. Portanto, mesmo se forem detectados os níveis sanguíneos do Acetato de Glatirâmer ou de seus metabólitos, não se espera que sejam capazes de prover o efeito terapêutico.

Foram realizadas tentativas de caracterizar a biodisponibilidade através da administração subcutânea do ¹²⁵I-acetato de glatirâmer em animais. Os estudos demonstraram que o Acetato de Glatirâmer é absorvido rapidamente no local da injeção subcutânea.

Amostras de soro foram analisadas qualitativamente por Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC) para estimar a proporção de Acetato de Glatirâmer intacto e de fragmentos peptídicos relacionados ao Acetato de Glatirâmer ao longo do tempo. O padrão de eluição do HPLC foi compatível com o do Acetato de Glatirâmer, três minutos após a injeção. Aos 15 minutos, o padrão de eluição desviou-se para duas espécies menores, distintas e para iodeto livre. Não chegou a ficar claro se as duas espécies menores representavam metabólitos do ¹²⁵I-acetato de glatirâmer ou outras espécies iodetadas não relacionadas, como resultado da troca de iodeto. Tais estudos não foram repetidos em humanos.