Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Gefitinibe com outros remédios?
O metabolismo de gefitinibe ocorre via citocromo P450 isoenzima, CYP3A4 (predominantemente) e via CYP2D6.
Fármacos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de gefitinibe
Estudos in vitro demonstraram que o gefitinibe é um substrato da glicoproteína-p (gpP). Os dados disponíveis não sugerem qualquer consequência clínica em relação a este efeito in vitro.
As substâncias que inibem a CYP3A4 podem diminuir a depuração de gefitinibe. A administração concomitante com inibidores potentes da atividade da CYP3A4 (por exemplo cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores de protease, claritromicina, telitromicina) podem aumentar as concentrações plasmáticas de gefitinibe. O aumento pode ser clinicamente relevante, uma vez que as reações adversas estão relacionadas com a dose e exposição. O aumento pode ser superior em pacientes com genótipo metabolizador fraco da CYP2D6. O pré-tratamento com itraconazol (um inibidor potente da CYP3A4) resultou em um aumento de 80% na AUC média de gefitinibe em voluntários saudáveis. Em situações de tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 o paciente deve ser monitorado cuidadosamente em relação a reações adversas ao gefitinibe.
Não existem dados sobre o tratamento concomitante com inibidores da CYP2D6, mas os inibidores potentes desta enzima podem causar aumento de cerca de 2 vezes das concentrações plasmáticas de gefitinibe em metabolizadores fortes do CYP2D6. Se for iniciado o tratamento concomitante com um inibidor potente da CYP2D6, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente em relação a reações adversas ao gefitinibe.
Fármacos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de gefitinibe
As substâncias que são indutoras da atividade da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de gefitinibe e, consequentemente, reduzir a eficácia de gefitinibe. O uso concomitante de medicamentos indutores da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou Erva de São João Hypericum perforatum) deve ser evitado. O tratamento prévio com rifampicina (um indutor potente da CYP3A4) em voluntários saudáveis resultou em uma diminuição de 83% da AUC média de gefitinibe.
As substâncias que provocam uma elevação sustentada significativa do pH gástrico podem reduzir as concentrações plasmáticas de gefitinibe e, consequentemente, reduzir a eficácia de gefitinibe. Doses elevadas de antiácidos de curta ação podem ter um efeito similar se tomados regularmente próximo da hora de administração de gefitinibe. A administração concomitante de ranitidina em doses que causam elevações prolongadas do pH gástrico (pH ≥ 5) resultou na redução da ASC média de gefitinibe em 47% em voluntários sadios.
Fármacos que podem ter as suas concentrações plasmáticas alteradas por gefitinibe
Os estudos in vitro revelaram que o gefitinibe tem um potencial limitado para inibir a CYP2D6. Em um estudo clínico em pacientes, o gefitinibe foi coadministrado com metoprolol (um substrato da CYP2D6). Isto resultou em um aumento de 35% na exposição ao metoprolol. Este aumento pode ser potencialmente relevante para substratos da CYP2D6 com índice terapêutico estreito. Quando se considerar a utilização de substratos da CYP2D6 em associação com gefitinibe, deve considerar-se uma alteração da dose do substrato da CYP2D6, especialmente para produtos com janela terapêutica estreita.
O gefitinibe inibe a proteína transportadora BCRP in vitro, mas não se conhece a relevância clínica deste efeito.
Outras potenciais interações
Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina.