Ação da Substância - Ganvirax

Resultados de Eficácia

AIDS

Ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes com AIDS

Drew e colaboradores compararam Ganciclovir oral e intravenoso em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso de Ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos aleatoriamente para tratamento de manutenção com Ganciclovir IV na dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 para manutenção com Ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20 semanas, através de fotografias de fundo de olho realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do estudo por um especialista cego em relação ao tipo de tratamento do paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117 pacientes, sendo que em dois não foi possível classificar a lesão. A sobrevida, mudanças da acuidade visual, incidência de recidiva e de eventos gastrintestinais foi semelhante nos dois grupos. A neutropenia, anemia e eventos adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo do Ganciclovir intravenoso. O Ganciclovir oral é eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV).

Ganciclovir intravenoso versus oral

Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na prevenção da recorrência da retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade do Ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado, multicêntrico com 20 semanas de duração. A progressão da retinite foi avaliada através de fundoscopia e avaliação "cega" de fotografias do fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite pelo citomegalovírus (CMV) estável, após tratamento de indução com Ganciclovir IV (5 mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na proporção de 2:1, para receber o tratamento de manutenção com Ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do tratamento foi avaliada através do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de manutenção. Dos 159 pacientes recrutados, 112 receberam Ganciclovir oral e 47 intravenoso. Houve progressão da retinite em 72% dos pacientes do grupo de Ganciclovir oral e em 76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a progressão foi de 51 dias com Ganciclovir oral e 62 dias com o intravenoso. Conclusão: o Ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e segura ao Ganciclovir intravenoso no tratamento de manutenção da retinite por citomegalovírus (CMV).

Transplante

Eficácia do Ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes transplantados renais

Estudo prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo citomegalovírus (CMV) nos nove meses após o transplante renal, em pacientes tratados profilaticamente com Ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (n = 22) e pacientes que não receberam profilaxia antiviral (n = 22). A infecção pelo citomegalovírus (CMV) foi observada em um paciente (5%) do grupo Ganciclovir oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p < 0,05). Os episódios de rejeição do enxerto comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no grupo do Ganciclovir oral e no controle, respectivamente. Os resultados demonstram que o Ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais.

Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade do Ganciclovir oral na prevenção da doença por citomegalovírus

Citomegalovírus em receptores de transplante de fígado

Avaliou-se a eficácia do Ganciclovir oral na prevenção da doença pelo citomegalovírus (CMV) após transplante hepático. Entre dezembro de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados para receber Ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estivesse apto a deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca de evidências de infecção pelo citomegalovírus (CMV), doença pelo citomegalovírus (CMV), rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de drogas. A análise de Kaplan-Meier estimou que a incidência de doença pelo citomegalovírus (CMV) em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo contra 4,8% (7/150) no grupo do Ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para citomegalovírus (CMV) de órgãos soropositivos, a incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo Ganciclovir (p = 0,02). O Ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo citomegalovírus (CMV) (placebo 79/154 [51,5%]; Ganciclovir 37/150 [24,5%]; p < 0,001).

Conclusão

O Ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo citomegalovírus (CMV) após o transplante hepático.

Características Farmacológicas

Características químicas e farmacológicas

Ganciclovir é o nome comercial para o Ganciclovir, uma droga antiviral, ativa contra o citomegalovírus (CMV). O nome químico do Ganciclovir é 9-(1,3-Dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O Ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG.

Farmacodinâmica

O Ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2'-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos herpes vírus, tanto in vitro como in vivo. Os vírus humanos sensíveis ao Ganciclovir incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o herpes vírus humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV) e o vírus da Varicela Zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus (CMV).

Nas células infectadas pelo citomegalovírus (CMV), o Ganciclovir é inicialmente fosforilado a Ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem o Ganciclovir trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no interior da célula. Isto ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo citomegalovírus humano com meia vida de 18 horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a entrada do Ganciclovir na célula. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação do Ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática do Ganciclovir é devido à inibição da síntese do DNA viral por dois mecanismos: (1) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e (2) a incorporação do trifosfato de Ganciclovir ao DNA viral causa um subsequente término ou alongamento muito limitado do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória média (IC50) característico contra o citomegalovírus (CMV) in vitro tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral

A definição corrente de resistência do citomegalovírus (CMV) ao Ganciclovir, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória média (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do citomegalovírus (CMV) ao Ganciclovir é rara (aproximadamente 1%). Tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por citomegalovírus (CMV), que nunca receberam terapia com Ganciclovir. Durante os primeiros seis meses de tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) com Ganciclovir, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes.

Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência. Em um estudo controlado de Ganciclovir para prevenção de doenças causadas pelo citomegalovírus (CMV) associadas a AIDS, 364 pacientes tiveram uma ou mais culturas realizadas após pelo menos 90 dias de tratamento com Ganciclovir. Destes, 113 tinham pelo menos uma cultura positiva. O último isolamento feito para cada indivíduo foi testado com sensibilidade reduzida, e 2 de 40 foram resistentes ao Ganciclovir. Esta resistência encontrada foi associada com subsequente falha no tratamento para retinite.

A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência ao Ganciclovir é a diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do citomegalovírus (CMV) que controla a fosforilação do Ganciclovir. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral ao Ganciclovir, e vírus com esta mutação podem ser resistentes a outras drogas anti-citomegalovírus.

Dados de segurança pré-clínicos

O Ganciclovir foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias. Estes dados são consistentes com a carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com o Ganciclovir. O Ganciclovir é um potencial carcinogênico.

O Ganciclovir causa diminuição da fertilidade e teratogenicidade. 
Baseado em estudos em animais onde a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica ao Ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é provável que o Ganciclovir possa causar inibição da espermatogênese humana.

Dados obtidos através de um modelo de placenta humana mostraram que o Ganciclovir atravessa a barreira placentária e que a difusão simples é o mecanismo mais provável de transferência.

Esta não era saturável acima de uma concentração entre 1-10 mg/mL e ocorria por difusão passiva.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Ganciclovir administrado por via oral foi de aproximadamente 3% a 13% em jejum. Nas doses recomendadas, a alimentação aumentou a AUC em 20%, aumentando o C_máx muito pouco e retardando o tempo para atingir o pico de concentração. A biodisponibilidade absoluta do Ganciclovir sob condições alimentares ficou em torno de 6% a 9%.

Quando o Ganciclovir foi administrado por via oral durante as refeições numa dose diária de 3 g/dia (500 mg, a cada 3 horas, 6 vezes ao dia e 1.000 mg 3 vezes ao dia), o estado constante de absorção foi medido pela área abaixo da curva de concentração sérica vs. tempo (AUC) durante 24 horas e as concentrações séricas máximas (C_máx) foram semelhantes nos dois esquemas com uma AUC 0-24 de 15,9 ± 4,2 (média ± DP) e 15,4 ± 4,3 mcgh/mL e C_máx de 1,02 ± 0,24 e 1,18 ± 0,36 mcg/mL, respectivamente (n = 16).

Efeitos da alimentação

Quando o Ganciclovir foi administrado junto com uma refeição de 602 calorias e 46,5% de gordura com uma dose de 1.000 mg a cada 8 horas para 20 pacientes HIV positivos, a AUC teve um aumento de 20% (intervalo de –10% a 31%) e houve um prolongamento significativo do tempo de pico de concentração sérica (T_máx) de 1,8 ± 0,8 para 3,0 ± 0,6 horas e uma maior C_máx (0,85 ± 0,25 vs. 0,96 ± 0,27 mcg/mL) (n = 20).

Distribuição

Foram observadas baixas correlações entre a AUC e o peso recíproco; não se faz necessário o ajuste da dose de acordo com o peso.

Metabolismo e eliminação

Após administração oral da dose de 1.000 mg de Ganciclovir marcado com C14, 86 ± 3% da dose administrada foram recuperadas nas fezes e 5 ± 1% foram recuperadas na urina (n = 4). Nenhum metabólito recuperado nas excretas apresentou mais que 3,5% de radioatividade.

Quando administrado por via oral o Ganciclovir exibe uma cinética linear com uma dose total diária de 4 g/dia, desde que cada dose unitária não ultrapasse 1 g. A maior parte do Ganciclovir é eliminada por via renal através da excreção renal de droga não modificada e secreção tubular ativa. Após administração oral de Ganciclovir, o estado constante é alcançado dentro de 24 horas. O clearance renal, após a administração oral, variou de 2,33 ± 0,86 mL/min/kg (n = 9) a 4,54 ± 1,39 mL/min/kg (n = 10). A meia-vida variou de 3,06 ± 0,78 hora a 7,34 ± 1,46 (n = 2) após a administração oral.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética, após a administração de Ganciclovir, foi avaliada em 8 receptores de transplante de órgãos sólidos; a dose foi modificada de acordo com o clearance de creatinina estimado.

Pacientes em hemodiálise

A hemodiálise reduz a concentração plasmática do Ganciclovir em cerca de 50%, após administração oral. Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado do Ganciclovir variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas.

Crianças

A farmacocinética do Ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 - 49 dias com dose intravenosa de 4 mg/kg (n = 14) e 6 mg/kg (n = 13). A C_máx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para os níveis mais baixos e mais altos de dose, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.

A farmacocinética do Ganciclovir foi também avaliada em 10 crianças com função renal normal, idade de 9 meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do Ganciclovir foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração intravenosa (5 mg/kg). A exposição medida pela AUC média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcgh/mL, respectivamente e os valores correspondentes de C_máx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 - 12h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ±0,76 h (dia 14).

Idosos

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.