Ação da Substância - Frisium

Resultados de Eficácia

O Clobazam é um benzodiazepínico com ação ansiolítica e anticonvulsivante.

Estudos com o Clobazam em pacientes hospitalizados (Sandler et al., 1977; Gisselmann et al., 1976) ou ambulatoriais (Buduba et al., 1977; Alvarado, 1976; Gisselmann et al., 1976; Nibra and Pena, 1978) demonstraram o efeito ansiolítico quando administrado por períodos de 3 semanas a 12 meses.

A escala de Hamilton para a avaliação de ansiedade e a impressão clínica global tem demonstrado melhora quando comparamos o uso do Clobazam em relação ao placebo em pacientes com ansiedade.

Estudos abertos (Grand et al., 1976; Moragrega-Adame, 1976) ou mesmo comparativos (Coste-Simonin and Krantz, 1975, 1979) demonstraram que o clozabam proporcionou o alívio da ansiedade associada aos sintomas cardiovasculares.

Estudos abertos feitos com Clobazam em doses diárias de 5 a 15 mg com crianças de até 15 anos que apresentavam ansiedade de causa primária ou associada à escola, hospitalização ou doenças orgânicas, demonstrou que o mesmo foi efetivo em aliviar os sintomas de ansiedade (Boulesteix et al., 1977; Grenier and Rolland, 1975).

Estudo realizado por Montenegro et al (2008) onde avaliou retrospectivamente 251 pacientes com epilepsia refratária demonstrou que o uso do Clobazam foi efetivo para um melhor controle do quadro epiléptico como terapia complementar.

Referências bibliográficas

1. Brogden R, et al. Clobazam: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in Anxiety Drugs 1980; 20: 161-178.
2. Montenegro M et al. Efficacy of Clobazam as Add-on Therapy for Refractory Epilepsy: Experience at a US Epilepsy Center. Clin Neuropharmacol 2008; 31:333 – 338.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Modo de ação

O Clobazam é um ansiolítico e anticonvulsivante pertencente ao grupo dos benzodiazepínicos.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, o Clobazam é rápido e extensivamente absorvido. A biodisponibilidade relativa de Clobazam comprimidos não foi significantemente diferente.

O tempo para atingir o pico da concentração plasmática (T_máx) é de 0,5 – 4h.

A administração de Clobazam comprimidos com a alimentação retarda a absorção em aproximadamente 1 hora, mas não afeta a extensão total da absorção. O Clobazam pode ser administrado distante das refeições.

A ingestão concomitante de álcool pode aumentar a biodisponibilidade do Clobazam em 50%.

Distribuição

Após uma dose única de 20 mg de Clobazam, a variabilidade interindividual marcada em concentrações plasmáticas máximas (222 a 709 ng/mL) foi observada após 0,25 a 4 horas. O Clobazam é lipofílico e é distribuído rapidamente pelo organismo. Baseado na população de análise farmacocinética, o volume aparente de distribuição até o estado de equilíbrio foi de aproximadamente 102 L, e é independente da concentração ao longo do intervalo terapêutico. Aproximadamente 80- 90% de Clobazam se liga à proteína plasmática.

O Clobazam acumula aproximadamente de 2-3 vezes até o estado de equilíbrio enquanto o metabólito ativo N-desmetilclobazam (N-CLB) acumula cerca de 20 vezes após a administração de Clobazam duas vezes ao dia. As concentrações de estado de equilíbrio são atingidas dentro de aproximadamente duas semanas.

Metabolismo

O Clobazam é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado. O metabolismo de Clobazam ocorre primariamente por desmetilação hepática do N-desmetilclobazam (N-CLB), mediada por CYP3A4 e, em menor proporção por CYP2C19. NCLB é um metabólito ativo e o principal metabólito circulante encontrado no plasma humano.

O metabólito ativo N-CLB sofre biotransformação no fígado formando 4-hidroxi-N desmetilclobazam, mediado primariamente pela CYP2C19.

Metabolizadores fracos da CYP2C19 apresentam uma concentração 5 vezes maior de N-CLB no plasma em comparação com potentes metabolizadores;

O Clobazam é um fraco inibidor da CYP2D6. A coadministração com dextrometorfano levou a um aumento de 90% na AUC e 59% nos valores de C_máx de dextrometorfano.

Eliminação

Baseado na população de análise farmacocinética, as meias-vida de eliminação plasmática de Clobazam e N-CLB foram estimadas em cerca de 36 e 79 horas, respectivamente.

O Clobazam é eliminado principalmente pelo metabolismo hepático, com eliminação renal subsequente. Em um estudo de balanço de massa, aproximadamente 80% da dose administrada foi recuperada na urina e cerca de 11% nas fezes. Menos de 1% de Clobazam inalterado e menos de 10% de N-CLB inalterado são excretados através dos rins.

Populações Especiais

O Clobazam atravessa a barreira placentária e aparece no leite materno. Tanto no sangue fetal quanto no leite materno, podem ser alcançadas concentrações efetivas.

Idosos:

Em idosos, há uma tendência na redução do clearance após administração oral; a meia vida de eliminação é prolongada e o volume de distribuição aumentado. Isto pode gerar um maior acúmulo da droga quando administrada em uma base de doses múltiplas do que em pacientes jovens. O efeito da idade no clearance e o perfil de acumulação do Clobazam parecem também se aplicar ao metabólito ativo.

Pacientes com insuficiência hepática:

Em pacientes com doença hepática severa, o volume de distribuição do Clobazam é aumentado e a meia vida de eliminação é prolongada.

Pacientes com insuficiência renal:

Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas do Clobazam são reduzidas, possivelmente devido a absorção do medicamento estar prejudicada; a meia vida de eliminação é em grande parte independente da função renal.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade crônica

Foram realizados estudos em ratos por períodos de até 18 meses. Eles receberam doses diárias de até 1.000 mg/kg de peso corpóreo. Na faixa de dose de 12 a 1.000 mg/kg de peso corpóreo, houve uma redução dose-dependente na atividade espontânea e, no grupo de dose mais alta, redução do aumento de peso, diminuição respiratória e hipotermia.

Foram realizados estudos em cães durante períodos de até 12 meses. Inicialmente, no intervalo da dose diária de 2,5 a 80 mg/kg de peso corpóreo, apresentaram sedação dose-dependente, sonolência, ataxia e leve tremor. Posteriormente, esses sintomas estavam quase completamente ausentes.

Em macacos, observaram-se efeitos similares dose-dependentes nos estudos por períodos de até 12 meses no intervalo da dose diária de 2,5 a 20 mg/kg de peso corpóreo.

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade, foi encontrado em ratos um aumento significativo de adenoma celular de folículo de tireoide no grupo com doses mais elevadas (100 mg/kg de peso corpóreo).

O Clobazam, como outros benzodiazepínicos, acarreta na ativação da tireoide em ratos. Estas mudanças não foram observadas em investigações com outras espécies.

Mutagenicidade

O Clobazamnão tem efeitos genotóxicos ou mutagênicos.

Teratogenicidade

Ensaios realizados em camundongos, ratos e coelhos sensíveis a talidomida com

doses diárias de até 100 mg/kg de peso corpóreo não indicaram efeitos teratogênicos.

Em outro estudo em que Clobazam (150, 450, ou 750 mg/kg/dia) foi administrado oralmente a ratas fêmeas grávidas durante o período de organogênese, mortalidade embrio-fetal e incidência de alterações esqueléticas fetais foram aumentadas em todas as doses. A dose efetiva mais baixa para desenvolvimento de toxicidade em ratos (150 mg/kg/dia) foi associada com concentrações plasmáticas (AUC) para Clobazam e desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose máxima recomendada para humanos de 80 mg/dia.

A administração oral de Clobazam (10, 30 ou 75 mg/kg/dia) a coelhas grávidas durante o período de organogênese resultou numa diminuição do peso corporal fetal e aumento da incidência de malformações fetais (viscerais e esqueléticas) nas doses média e alta, e um aumento da mortalidade embrio-fetal, na dose alta. Incidências de variações fetais foram aumentadas em todas as doses. A maior dose testada foi associada com toxicidade materna severa (mortalidade). O NOAEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) para toxicidade embrio-fetal em coelhos (10 mg/kg/dia) foi associado com concentrações plasmáticas de Clobazam e N-desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose humana máxima recomendada de 80 mg/dia.

Adicionalmente, a administração oral de Clobazam (50, 350, ou 750 mg/kg/dia) a ratas durante a gravidez e lactação resultou no aumento da mortalidade embrio-fetal, com a dose alta, diminuiu a sobrevivência das crias, nas doses média e alta, e em alterações no comportamento da prole (atividade locomotora) com todas as doses. A dose efetiva mais baixa para desenvolvimento pré e pós-natal em ratos (50 mg/kg/dia) foi associada com exposições plasmáticas de Clobazam e N-desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose humana máxima recomendada de 80 mg/dia.

Prejuízo na fertilidade

Em testes de fertilidade em camundongos com 200 mg/kg de peso corpóreo diários e em ratos com 85 mg/kg de peso corpóreo diários, não foram observados efeitos na fertilidade e na gravidez.

Em outro estudo de fertilidade em que o Clobazam (50, 350, 750 mg/kg/dia) foi administrado oralmente em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento e em ratas fêmeas durante a gestação até o sexto dia, o NOAEL para fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos foi de 750 mg/kg/dia, e foi associado com concentrações plasmáticas (AUC) para o Clobazam e seu maior metabólito ativo, o N-desmetilclobazam, menores do que as detectadas em seres humanos com a dose máxima recomendada de 80 mg/dia.