Interação Medicamentosa - Foza

Quando administrado por via intravenosa, fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto.

Portanto, as interações medicamentosas após administração de fosaprepitanto são provavelmente como as que ocorrem com medicações que interagem com aprepitanto oral. As seguintes informações são derivadas de estudos conduzidos com aprepitanto oral e de estudos conduzidos com fosaprepitanto coadministrado com dexametasona e midazolam ou diltiazem.

O aprepitanto é um substrato, um inibidor fraco a moderado e indutor da CYP3A4. O aprepitanto é também indutor da CYP2C9.

Fosaprepitanto Dimeglumina 150 mg, administrado em dose única, é um fraco inibidor da CYP3A4, e não induz a CYP3A4. Estima-se que Fosaprepitanto Dimeglumina 150 mg causaria menos indução ou indução menor da CYP2C9 do que a causada pela administração de aprepitanto oral.

Efeito do fosaprepitanto/aprepitanto sobre a farmacocinética de outros medicamentos

O aprepitanto, como um inibidor fraco a moderado da CYP3A4, e Fosaprepitanto Dimeglumina 150 mg, como um fraco inibidor da CYP3A4, podem aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados por via oral que são metabolizados pela CYP3A4.

O fosaprepitanto não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais.

Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de fosaprepitanto com esses fármacos ou outros sabidamente metabolizados pela CYP2C9, tais como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.

É improvável que ocorra interação de fosaprepitanto com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de aprepitanto oral com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas.

Antagonistas da 5-HT₃

Em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto, quando administrado em um regime de 125 mg no 1º dia e 80 mg no 2º e 3º dias, não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona ou da hidrodolasetrona (metabólito ativo da dolasetrona).

Corticosteroides

Dexametasona

O fosaprepitanto 150 mg administrado em dose única intravenosa no 1º dia aumentou a AUC_0-24h da dexametasona, um substrato da CYP3A4, em aproximadamente 2,0 vezes no 1º e 2º dias quando a dexametasona foi coadministrada como dose única oral de 8 mg no 1º, 2º e 3º dias. A dose oral de dexametasona no 1º e no 2º dia deve ser reduzida em aproximadamente 50% quando coadministrado com o fosaprepitanto 150 mg IV no 1º dia para atingir exposições de dexametasona semelhantes às obtidas quando administradas sem fosaprepitanto 150 mg.

Metilprednisolona

A administração oral de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia.

Quimioterápicos

Em estudos clínicos, o esquema com aprepitanto VO foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel, ifosfamida, ciclofosfamida, irinotecano e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas. São aconselhados precaução e monitoramento de pacientes recebendo estes agentes ou outros agentes quimioterápicos metabolizados primariamente pela CYP3A4. Foram reportados eventos pós-comercialização de neurotoxicidade, um evento adverso potencial da ifosfamida, após coadministração de aprepitanto e ifosfamida.

Docetaxel

Em um estudo farmacocinético separado, o aprepitanto VO (esquema NVIQ) não influenciou a farmacocinética do docetaxel.

Vinorelbina

Em um estudo farmacocinético separado, o aprepitanto VO (esquema NVIQ) não influenciou a farmacocinética da vinorelbina.

Varfarina

Administrou-se uma dose oral única de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com a varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de aprepitanto sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina (substrato da CYP2C9) no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina, acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de aprepitanto VO. Em pacientes sob tratamento crônico com a varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado no período de 2 semanas, particularmente de 7 a 10 dias, após o início do fosaprepitanto, em cada ciclo de quimioterapia.

Tolbutamida

Administração de 125 mg de aprepitanto VO no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dias.

Contraceptivos orais

Quando administrado uma vez ao dia por 14 dias em cápsulas de 100 mg com um contraceptivo oral que continha 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona, o aprepitanto diminuiu a AUC do etinilestradiol em 43% e da noretindrona em 8%.

Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do 1^o ao 21^o dias junto com aprepitanto VO administrado na dose de 125 mg no 8o dia e de 80 mg/dia no 9^o e no 10^o dias com ondansetrona 32 mg IV no 8o dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8^o dia e 8 mg/dia no 9^o , 10^o, e 11^o dias. No estudo, a AUC do etinilestradiol diminuiu em 19% no 10^o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações do etinilestradiol durante o 9^o ao 21^o dia. Embora não haja efeitos do aprepitanto VO sobre a AUC da noretindrona no 10^o dia, houve redução da ordem de 60% nas concentrações de vale da noretindrona entre o 9^o e o 21^o dias.

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de fosaprepitanto pode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de fosaprepitanto devem ser utilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).

Midazolam

O fosaprepitanto 150 mg administrado em uma dose única intravenosa no 1º dia aumentou a AUC_0-∞ de midazolam em aproximadamente 1,8 vez no 1º dia e não teve nenhum efeito (1,0 vez) no 4º dia quando midazolam foi coadministrado como uma dose única oral de 2 mg no 1º e no 4º dias. O fosaprepitanto 150 mg IV é um fraco inibidor da CYP3A4 como uma dose única no 1º dia sem nenhuma evidência de inibição ou indução da CYP3A4 observada no 4º dia.

Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitanto

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; consequentemente, a administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar fosaprepitanto concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (p.ex., cetoconazol), mas a administração concomitante de aprepitanto com inibidores moderados da CYP3A4 (p.ex., diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos indutores potentes da atividade da CYP3A4 (p.ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia.

Cetoconazol

Após administração de dose única de 125 mg de aprepitanto VO foi administrada no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente fosaprepitanto com inibidores potentes da CYP3A4.

Rifampicina

Quando uma dose única de 375 mg de aprepitanto VO foi administrada no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia.

Outras interações

Diltiazem

Nos pacientes com hipertensão leve ou moderada, a infusão de 100 mg de fosaprepitanto em 15 minutos com diltiazem 120 mg 3 vezes ao dia resultou em aumento de 1,5 vez da AUC do aprepitanto e um aumento de 1,4 vez da AUC do diltiazem. Os efeitos farmacocinéticos são pequenos, mas clinicamente significativos no decréscimo da pressão arterial diastólica (decréscimo de 16,8 mmHg com fosaprepitanto versus 10,5 mmHg sem fosaprepitanto) e pode também resultar em um pequena, mas clinicamente significativa diminuição da pressão arterial sistólica (diminuição de 24,4 mmHg com fosaprepitanto versus 18,8 mmHg sem fosaprepitanto), mas sem resultados clinicamente significativos na frequência cardíaca ou no intervalo PR, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem.

Paroxetina

A administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da C_máx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da paroxetina.