Ação da Substância - Fostimon-M

Resultados de Eficácia

Estudo 1 - Pr Vita “Highly purified urinary follicle stimulating hormone – Tolerability and bioequivalence study in women affected by amenorrhea, dismenorrhea and anovulatory infertility”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Testar a tolerância geral do Urofolitropina e testar a sua equivalência quando comparado com outro FSH, Metrodin, em pacientes com amenorréia ou dismenorréia que estejam necessitando de indução de ovulação para infertilidade, mas com ausência de PCO.

O protocolo constou de duas etapas:

• Na primeira etapa, realizou-se um estudo aberto não-controlado e não-comparativo em 40 pacientes recebendo Urofolitropina. Na segunda etapa, realizou-se um estudo cego simples e randomizado, com 20 pacientes, no qual se comparou Urofolitropina com Metrodin. Nos dois estudos, a estimulação foi realizada de acordo com procedimento padrão com 75UI por dia durante 14 dias. Não houve adaptação de dose em função da evolução dos níveis de Estradiol.

Durante o primeiro estudo, os parâmetros biológicos foram comparados nos dias 0, 7 e 14. FSH, LH e Estradiol apresentaram um aumento progressivo, conforme esperado, respectivamente de 8.5 ± 2.0 para 24.2 ± 4,0 UI/L (p<0.001), de 6.3 ± 0.4 para 23.9 ± 5.8 UI/L (p<0001) e de 47.0 ± 6.5 para 1283±195 pg/mL (p<0.001).

Durante o segundo estudo, os dois grupos de pacientes não apresentaram diferenças entre suas características. As curvas dos valores de FSH e Estradiol foram quase que sobrepostas, não havendo diferenças entre os dois grupos quanto aos parâmetros biológicos de tolerância.

Estudo 2 - Pr Francesco Fatti “Tolerability and pharmacological bioequivalence in women affected by polycystic ovarian syndrome”

Realizou-se um estudo comparativo randomizado e cego simples entre Urofolitropina e Metrodin em 60 pacientes com anovulação causada por ovário policístico resistente a citrato de clomifeno. O seu objetivo principal foi comparar a tolerância geral dos dois medicamentos e o objetivo secundário foi testar a equivalência entre eles. A estimulação foi realizada de acordo com o protocolo padrão, com doses iniciais de 75 UI por dia, com aumentos a cada 3 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres de cada grupo não foram diferentes. Os dois medicamentos não apresentaram diferenças quanto aos parâmetros de equivalência (número de ampolas, duração da estimulação, nível de estradiol, número de folículos maduros e diâmetro do folículo). Todas as comparações entre os dois medicamentos apresentaram resultados próximos.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 2:

Estudo 3 - Pr J.G Grudzinkas “A prospective, randomized, controlled clinical study on the assessment of tolerance and pharmaceutical bioequivalence of subcutaneous FSH (Urofolitropina SC, IBSA) vs subcutaneous FSH (METRODIN HP, SERONO), in women needing ovulation induction”

Realizou-se um estudo comparativo aberto e randomizado entre Urofolitropina e Metrodin HP em pacientes que necessitavam da administração de FSH devido a anovulação ou tratamento de infertilidade (por exemplo, resistentes a citrato de clomifeno), e em mulheres que necessitavam de indução unifolicular para inseminação intrauterina. O objetivo deste estudo foi comparar a tolerância geral dos dois medicamentos e a sua equivalência. A estimulação foi iniciada com doses de 75 UI por dia, ajustadas após 7 dias, de acordo com a resposta ovariana analisada pelos níveis de estradiol e por ultrassonografia. No total, 91 pacientes foram analisados e randomizados. Dois pacientes não utilizaram os medicamentos devido a uma medicação inapropriada. Assim, 89 pacientes receberam administrações de FSH, sendo 43 para Urofolitropina e 46 para Metrodin HP. No total, 12 pacientes abandonaram o tratamento, 4, no grupo Urofolitropina, todos por não serem responsivos ao tratamento, e 8 no grupo Metrodin HP (5 por não serem responsivos, 1 por apresentar cistos e 2 devido a risco de hiperestimulação).

Não houve diferenças quanto às características das mulheres entre os dois grupos. Não foram apresentadas diferenças entre os parâmetros de equivalência (número de ampolas, duração da estimulação, níveis de estradiol, número de folículos maduros e diâmetro dominante dos folículos). Todos estes parâmetros foram muito próximos entre os dois grupos. A taxa de gravidez foi praticamente idêntica nos dois casos (11,9% vs 11,4%, respectivamente).

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 3:

Estudo 4 - “Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone (FSH) in intrauterine insemination (IUI) cycles: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness”, Fertility and Sterility 2004

Realizou-se um estudo comparativo randomizado entre Urofolitropina e uma FSH recombinante (Puregon) em 67 pacientes que estejam passando por inseminação intrauterina para infertilidade.

Os critérios de exclusão foram:

• Presença de anormalidade tubal, menos de 10 milhões de espermatozóides móveis no esperma ou hipergonadotropismo. A origem da infertilidade poderia ser ovulação anormal (incluindo PCOS), endometriose, fator masculino ou motivo desconhecido. A estimulação foi realizada com doses iniciais de 75 UI por dia para Urofolitropina e 50 UI para r-FSH, com ajustes após 7 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres não foram diferentes entre os dois grupos. O número total de unidades de gonadotropinas foi significantemente menor no grupo r-FSH do que no grupo Urofolitropina, enquanto que os parâmetros duração do estímulo, número de folículos e taxa de gravidez clínica foram comparáveis. No total, devido à diferença de custo entre os dois produtos, o r-FSH foi associado a um aumento de quase 100 euros por ciclo (320 vs 220 euros), o que significa um aumento de quase 50% por ciclo e 664 euros por gravidez clínica. Em relação à tolerância, 2 casos de síndrome de hiperestimulação ovariana foram relatados, um em cada grupo, levando ao afastamento destes indivíduos.

Concluindo, Urofolitropina foi mais barato que a FSH recombinante para resultados similares em termos de probabilidade de gravidez.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 4:

Estudo 5 - Dr Paola Anserini “Tolerability and bioequivalence of two FSH formulations (IBSA and SERONO) administered by subcutaneous route for ovulation induction”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Comparação da tolerância geral entre Urofolitropina e Metrodin HP e testar a equivalência entre eles. Os pacientes foram mulheres sendo submetidas a indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no estudo eram que as pacientes estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que elas possuíssem ovulação espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo aberto e randomizado, sendo que 60 mulheres foram incluídas no estudo, 30 em cada grupo. No protocolo, após as pacientes serem submetidas a um processo de regulação negativa (administração de Buserelin nasal, um agonista de GnRH), administrou-se FSH em três ampolas de 75 UI por dia por 7 dias, com uma adaptação de dose em função da resposta ovariana. As características das pacientes foram similares nos dois grupos (idade, peso e altura). Sete pacientes abandonaram os estudos, sendo quatro no grupo Urofolitropina e três no grupo Metrodin HP.

A área sob a curva da concentração plasmática de FSH durante o ciclo foi muito similar nos dois grupos. O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, a duração do estímulo e o número total de ampolas de 75UI foram muito próximos. Sete mulheres apresentaram gravidez, sendo cinco no grupo Urofolitropina e seis no grupo Metrodin HP.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 5:

Estudo 6 - Dr Casper “A prospective, open label, assessor blind, randomized, controlled, multicentre clinical study to assess the tolerance and pharmacological bioequivalence of subcutaneous Urofolitropina versus subcutaneous Fertinorm, in women undergoing controlled ovarian stimulation for advanced reproductive technologies”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Comparar a equivalência geral e a eficácia entre Urofolitropina e Fertinorm e comparar a eficácia de duas fontes chinesas diferentes de produtos urinários para Urofolitropina. Os pacientes foram mulheres passando por indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no estudo eram que as pacientes estivessem em idade fértil (menos de 40 anos) e que possuíssem ovulação espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e aberto. No total, 141 mulheres foram incluídas no estudo, sendo 70 destas no grupo Urofolitropina e 71 no grupo Fertinorm. Uma das pacientes no grupo Fertinorm foi excluída por não ter se apresentado para acompanhamento e por ter retirado todos os seus registros do hospital. Ainda, 10 pacientes não receberam FSH (9 no grupo Urofolitropina e 1 no grupo Fertinorm), sendo 5 destes por não apresentarem resposta ao processo de regulação negativa, 1 por cistos no ovário e uma por ter violado um dos critérios de entrada. Assim, no total, foram tratados 130 pacientes, com 61 no grupo Urofolitropina e 69 no grupo Fertinorm.

No protocolo, após regulação negativa por bloqueamento longo (Buserelin subcutâneo, um agonista de GnRH), administrou-se FSH em 2 a 4 ampolas de 75 UI por dia, dependendo da idade do paciente e do estado clínico.As doses foram adaptadas de acordo com resposta ovariana do paciente, sendo que a dose máxima permitida foi de 4 ampolas por dia. As características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, IMC, LH basal, FSH basal e Estradiol basal). Nenhuma diferença estatística foi apresentada na área sob a curva na concentração plasmática de Estradiol durante o ciclo, no nível de Estradiol no dia de administração de HCG, na duração do estímulo e no número total de ampolas de 75 UI. O número de oócitos coletados foi significantemente maior no grupo Fertinorm (10.8 ± 5.7 vs. 9.0 ± 4.2, p<0.05), porém, o número de oócitos maduros foi quase idêntico (6.3 ± 3.9 vs. 6.0 ± 3.4, NS). 15 mulheres apresentaram gravidez em cada grupo, o que representa uma diferença não significativa entre o grupo Urofolitropina (24.6% por ciclo iniciado) e o grupo Fertinorm (21.7 % por ciclo iniciado).

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 6:

Estudo 7 - Dr Vince Forgács “A prospective, randomized, controlled, clinical study on the assessment of tolerance and pharmacological bioequivalence of Urofolitropina® HP (highly purified urofollitropin – hpFSH, IBSA) vs Metrodin® HP administered subcutaneously in women undergoing controlled ovarian stimulation for Advanced Reproductive Technologies”

O estudo apresentou dois objetivos:

• Comparar a tolerância geral entre o Urofolitropina e o Metrodin HP e analisar a sua equivalência. Os pacientes foram mulheres passando por indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação eram que as mulheres estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que estivessem ovulando espontaneamente. O estudo foi do tipo comparativo aberto e randomizado, sendo realizado em dois centros tchecos. Das 61 mulheres analisadas, 59 foram aceitas para o estudo, sendo 29 para o grupo Urofolitropina e 30 para o grupo Metrodin HP. No protocolo, após uma regulação negativa com Buserelin nasal, foram administradas três ampolas de 75UI de FSH por dia, sendo que houve ajuste de dose de acordo com a resposta ovariana da paciente. As características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, peso e altura). Duas pacientes do grupo Metrodin HP foram retiradas do estudo devido a baixa resposta ao tratamento.

O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, duração do estímulo e o número total de unidades de FSH foram muito próximos. Oito mulheres apresentaram gravidez, seis no grupo Urofolitropina e duas no grupo Metrodin HP.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 7:

Estudo 8 - Gerli, S, Perino, M; Abate, A; Costabile, L; Gholami, H; Vitiello, L . Ovarian stimulation using a new highly purified urinary FSH: a prospective randomized clinical study, Clinical And Experimental Obstetrics & Gynecology, Volume 26, Issue 2, 1999, Pages 93-94

Este autor publicou, em 1999, um estudo controlado aberto e randomizado comparando Urofolitropina e Metrodin HP em 60 pacientes, sendo 30 para cada medicamento, necessitando de fertilização in vitro para infertilidade de pelo menos 4 anos devido a um fator tubal. Foram selecionadas mulheres sendo tratadas pela primeira vez, com padrão menstrual regular, nível normal de FSH no terceiro dia, excluindo aquelas com sinais de PCO ou infertilidade por fator masculino. O estímulo ovariano foi precedido por uma regulação negativa de protocolo longo (Triptorelina, um agonista análogo ao LhRH).

Os resultados foram bastante próximos nos dois grupos. Entretanto, houve um número significantemente maior de oócitos coletados e uma maior qualidade dos embriões no grupo Urofolitropina.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 8:

Estudo 9 - Selman H.A., De Santo M., Sterzik K., Coccia E., El-Danasouri I. – Effect of highly purified urinary follicle-stimulating hormone on oocyte and embryo quality. Fertil Steril 2002,78:1061-1067

Este autor publicou, em 2002, um estudo aberto randomizado e controlado comparando Urofolitropina e um FSH recombinante, Gonal-F. Este estudo não foi patrocinado nem organizado por empresas farmacêuticas. Os pacientes foram selecionados quanto a infertilidade (infertilidade por fator tubal, por fator masculino ou por motivo desconhecido). Os pacientes deveriam estar ovulando regularmente, com níveis basais normais de FSH, LH, prolactina e BMI, deveriam estar em idade entre 18 e 38 anos e estar em sua primeira fertilização in vitro. No total, 267 pacientes foram incluídos e aleatoriamente alocados para Urofolitropina (n=133) ou para Gonal-F (n=134). Todos os pacientes passaram por uma regulação negativa pituitária com um agonista de LhRH (Triptorelina). A dose inicial de FSH foi de 225 UI por dia durante 6 dias em dois grupos, com ajuste posterior em função dos resultados E2 e dos resultados ultrassonográficos.

Três casos de síndrome de hiperestimulação ovariana foram relatados, um no grupo Gonal-F e dois no grupo Urofolitropina, levando ao seu afastamento.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 9:

No grupo Urofolitropina, houve uma quantidade significantemente maior de embriões grau 1 (maior qualidade) e uma quantidade menor de embriões grau 6 (menor qualidade). O autor sugeriu a hipótese de que as diferenças estão relacionadas a uma maior supressão de LH por parte do r-FSH.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Urofolitropina é um hormônio natural usado para compensar a falha hormonal em mulheres inférteis e para estimular o crescimento folicular e ovulação. É um hormônio secretado pelas células gonadotrópicas do lóbulo anterior da glândula pituitária.

O princípio ativo urofolitropina, altamente purificada, é extraído da urina de mulheres na pós-menopausa. Neste processo, os teores de LH são posteriormente eliminados.

O FSH estimula a manutenção e funcionamento das células somáticas associadas à gametogênese (células de Sertoli e da granulosa). Desse modo, a proliferação do endométrio é induzida, permitindo a implantação e nidação de um óvulo fertilizado.

Farmacocinética

Após injeção intramuscular ou subcutânea, a biodisponibilidade do FSH é cerca de 70%. Após 72 horas da administração os níveis plasmáticos de FSH são sempre significativamente maiores que os valores de base.

Os relatos da literatura para Cmáx e Tmáx de 150 UI de FSH são 8,9 ± 2,5 mUI/mL, 7,7 ± 2,1 horas, respectivamente, sendo que a AUC é 258,6 ± 47,9 mUI/mL x hora.

A meia-vida de eliminação está entre 30 e 40 horas. A farmacocinética do FSH em pacientes com prejuízo renal ou hepático não foi investigada.