Ação da Substância - Fosamax D

Resultados de Eficácia 

Tratamento da osteoporose

Estudos com Alendronato de Sódio + Colecalciferol

O efeito de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (alendronato 70 mg/vitamina D3 2.800 UI) sobre o status de vitamina D foi demonstrado em um estudo multinacional, duplo-cego, de 15 semanas de duração, com 717 mulheres na pós-menopausa e homens com osteoporose (25-hidroxivitamina D sérica média no período basal: 22,2 ng/mL [56 nmol/L]; intervalo, 9-90 ng/mL [22,5-225 nmol/L]). Os pacientes receberam Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/2.800 UI) (n= 350 mulheres, 10 homens) ou Alendronato de Sódio + Colecalciferol (alendronato) 70 mg (n= 332 mulheres, 25 homens) uma vez por semana; foi proibida a administração adicional de suplementos de vitamina D. A porcentagem de pacientes com 25-hidroxivitamina D sérica ≥15 ng/mL (37,5 nmol/L) foi significativamente maior com Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/2.800 UI) versus alendronato apenas (89% vs. 68%, respectivamente). A porcentagem de pacientes com 25-hidroxivitamina D sérica ≥9 ng/mL (22,5 nmol/L) foi significativamente maior com Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/2.800 UI) versus alendronato apenas (99% versus 87%, respectivamente). Não houve diferenças nos níveis séricos médios de cálcio, fosfato ou de cálcio na amostra de urina de 24 horas entre os grupos de tratamento.

O efeito de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (alendronato 70 mg/vitamina D3 2.800 UI) com 2.800 UI adicionais de vitamina D3, para um total de 5.600 UI uma vez por semana, foi demonstrado em um estudo de extensão de 24 semanas que incluiu 652 mulheres na pós-menopausa e homens com osteoporose.

Os pacientes do grupo de vitamina D3 2.800 receberam Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/2.800 UI) (n= 305 mulheres, 21 homens) e os pacientes do grupo de vitamina D3 5.600 receberam Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/2.800 UI) com uma quantidade adicional de 2.800 UI de vitamina D3 (n= 314 mulheres, 12 homens) uma vez por semana; foram permitidos suplementos adicionais de vitamina D. Após 24 semanas de tratamento, os níveis séricos médios de 25-hidroxivitamina D foram significativamente maiores no grupo de vitamina D3 5.600 UI (27,9 ng/mL [70 nmol/L]) do que no grupo de vitamina D3 2.800 UI (25,6 ng/mL [64 nmol/L]). A porcentagem de pacientes com 25-hidroxivitamina D sérica ≥15 ng/mL (37,5 nmol/L) foi maior com o grupo vitamina D3 5.600 versus o grupo de vitamina D3 2.800 (96,9% versus 94,4%, respectivamente). A porcentagem de pacientes com 25-hidroxivitamina D sérica ≥9 ng/mL (22,5 nmol/L) foi maior com o grupo de vitamina D3 5.600 versus o grupo de vitamina D3 2.800 (100% versus 99,7%, respectivamente) durante a extensão de 24 semanas. Não houve diferenças nas concentrações séricas médias de cálcio e fosfato, ou nas concentrações de cálcio de urina de 24 horas entre os grupos de tratamento. A porcentagem de pacientes com hipercalciúria ao final da extensão de 24 semanas não foi estatisticamente diferente entre os grupos de tratamento.

Mulheres na pós-menopausa

Efeito sobre a densidade mineral óssea

A eficácia de Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg em dose única diária em mulheres na pós-menopausa com osteoporose foi demonstrada em quatro estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, com dois ou três anos de duração. Esses estudos incluíram dois estudos multicêntricos de grande porte de três anos de duração, de desenhos praticamente idênticos, sendo um deles realizado nos Estados Unidos (EUA) e o outro em 15 países diferentes (estudo multinacional), que admitiram 478 e 516 pacientes, respectivamente. A tabela abaixo mostra os aumentos médios da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, do colo femoral e da região trocantérica de pacientes tratados com Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia, em relação aos pacientes tratados com placebo após três anos em cada um dos estudos.

Estudos de Tratamento da Osteoporose em Mulheres na pós-menopausa

Aumento da DMO Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia durante Três Anos em relação ao Placebo:

Nos estudos combinados, após três anos, a DMO da coluna lombar, do colo femoral e de região trocantérica dos pacientes tratados com o placebo diminuíram de forma significativa, entre 0,65% e 1,16%. Foram observados aumentos altamente significativos da DMO, tanto em relação ao período basal como em relação ao placebo, em cada local de medida, em cada um dos estudos, nos pacientes tratados com Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia. 

A DMO corpórea total também aumentou de forma significativa em ambos os estudos, indicando que os aumentos de massa óssea da coluna e quadril não ocorreram à custa de outros locais do esqueleto. Os aumentos da DMO ficaram evidentes logo aos três meses e continuaram por todo o período de três anos de tratamento (veja figura abaixo). No período de extensão de dois anos destes estudos, o tratamento com Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia resultou em aumentos contínuos da DMO da coluna lombar e do trocânter (aumentos adicionais absolutos entre os anos 3 e 5: coluna lombar, 0,94%; trocânter, 0,88%). A DMO do colo femoral, antebraço e do corpo como um todo foi mantida.

Portanto, Alendronato de Sódio + Colecalciferol reverte a progressão da osteoporose. Alendronato de Sódio + Colecalciferol foi da mesma forma eficaz independentemente da idade, raça, velocidade basal de reabsorção óssea, função renal e do uso com uma ampla variedade de medicamentos comuns.

Evolução do Efeito de Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia Versus Placebo: Alteração Percentual da DMO da Coluna Lombar em Relação ao Período Basal:

A equivalência terapêutica de Alendronato de Sódio + Colecalciferol 70 mg uma vez por semana (n= 519) e Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia (n= 370) foi demonstrada em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com um ano de duração e que envolveu mulheres na pós-menopausa com osteoporose. Os aumentos médios da DMO da coluna lombar em um ano foram 5,1% (4,8; 5,4%; IC 95%) no grupo tratado com 70 mg uma vez por semana e 5,4% (5,0; 5,8%; IC 95%) no grupo tratado com 10 mg/ dia. Os dois grupos de tratamento também foram similares em relação aos aumentos na DMO em outros locais do esqueleto. Esses dados suportam a hipótese de que Alendronato de Sódio + Colecalciferol 70 mg uma vez por semana proporciona os mesmos efeitos na redução da incidência fraturas que o tratamento diário com 10 mg.

Efeito na incidência de fratura

Para avaliar os efeitos de Alendronato de Sódio + Colecalciferol na incidência de fratura vertebral, foram combinados o estudo realizado nos Estados Unidos e os multinacionais, em uma análise que comparou o placebo com um grupo de pacientes tratados com diferentes doses de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (5 ou 10 mg durante três anos ou 20 mg durante 2 anos, seguidos de 5 mg durante um ano). Houve redução clínica e estatisticamente significativa de 48% em média quanto a novas fraturas vertebrais naqueles pacientes tratados com Alendronato de Sódio + Colecalciferol em relação àqueles que receberam placebo (3,2% vs. 6,2%). Também foi observada redução ainda maior no número total de fraturas vertebrais (4,2 vs. 11,3 por 100 pacientes). Além disso, considerando os pacientes que apresentaram qualquer fratura vertebral, aqueles tratados com Alendronato de Sódio + Colecalciferol tiveram menor diminuição da altura (5,9 mm vs. 23,3 mm) em razão da redução tanto no número como na gravidade das fraturas.

O Estudo de Intervenção de Fratura - FIT (Fracture Intervention Trial) consistiu em dois estudos em mulheres na pós-menopausa:

• Um estudo com duração de três anos, cujas pacientes tinham pelo menos uma fratura vertebral no período basal (compressão), e um estudo de quatro anos de duração, em pacientes com baixa massa óssea, mas sem fratura vertebral no período basal.

FIT (Estudo de Intervenção de Fratura):

• Estudo de Três Anos (pacientes com pelo menos uma fratura vertebral no período basal).

Este estudo randômico, duplo-cego, controlado por placebo e que envolveu 2.027 pacientes [Alendronato de Sódio + Colecalciferol, n= 1.022; placebo, n= 1.005] demonstrou que o tratamento com Alendronato de Sódio + Colecalciferol resultou em reduções significativas, tanto do ponto de vista clínico como estatístico, na incidência de fraturas em três anos, mostradas na tabela a seguir. Foram observadas reduções proporcionalmente semelhantes de fraturas do quadril e do punho nos cinco estudos agrupados de tratamento da osteoporose.

^†Número avaliável para fraturas vertebrais: Alendronato de Sódio + Colecalciferol, n= 984; placebo, n= 966.
⁺p< 0,05, ⁺⁺p< 0,01, ⁺⁺⁺p< 0,001.

Além disso, nessa população de pacientes com fratura vertebral no período basal, o tratamento com Alendronato de Sódio + Colecalciferol reduziu significativamente a incidência de hospitalizações decorrentes de qualquer causa (25,0% vs. 30,7%, uma redução de 20%). Essa diferença parece estar relacionada, pelo menos em parte, com a redução da incidência de fraturas.

Os dois quadros a seguir demonstram a incidência cumulativa de fraturas de quadril e punho no Estudo de Três Anos do FIT. Nos dois quadros, a incidência cumulativa destes tipos de fratura é menor com Alendronato de Sódio + Colecalciferol em comparação com o placebo em todos os tempos avaliados. Alendronato de Sódio + Colecalciferol reduziu a incidência de fratura de quadril em 51% e de punho em 48%.

Incidência Cumulativa de Fraturas de Quadril e Punho no estudo de Três Anos do FIT (pacientes com fratura vertebral no período basal)

• Quadril:
  
• Punho:
  

Estudo de Intervenção de Fratura - FIT: Estudo de Quatro Anos (pacientes com massa óssea reduzida, porém sem fratura vertebral prévia no período basal)

Este estudo duplo-cego, randômico, controlado por placebo, conduzido em 4.432 pacientes (Alendronato de Sódio + Colecalciferol n= 2.214; placebo, n= 2.218) demonstrou redução da incidência de fraturas com o uso de Alendronato de Sódio + Colecalciferol. O objetivo do estudo foi recrutar mulheres com osteoporose, isto é, com DMO de colo femoral basal com pelo menos dois desvios padrão abaixo da média para mulheres adultas jovens.

Entretanto, em razão de revisões subsequentes dos valores normativos para DMO do colo femoral, verificou-se que 31% das pacientes não se enquadravam neste critério de entrada e, portanto, este estudo incluiu tanto mulheres com osteoporose como sem osteoporose. Estes resultados são apresentados na tabela a seguir para pacientes com osteoporose

^† DMO basal do colo femoral pelo menos 2 DP abaixo da média para mulheres adultas jovens.
^†† Número avaliável para fratura vertebral: Alendronato de Sódio + Colecalciferol, n= 1.426; placebo, n= 1.428.
^††† Não significativa.
⁺⁺ p= 0,01, +++p< 0,001.

Em todas as pacientes (incluindo as sem osteoporose), as reduções de incidência de fraturas foram:

≥ 1 fratura sintomática, 14% (p= 0,072); ≥ 1 fratura vertebral, 44% (p= 0,001); ≥ 1 fratura vertebral sintomática, 34% (p= 0,178), e fratura de quadril, 21% (p= 0,44). As incidências de fraturas de punho em todas as pacientes foram de 3,7% no grupo em uso de Alendronato de Sódio + Colecalciferol e 3,2% para o grupo placebo (não significativo).

Histologia Óssea

A histologia óssea de 270 pacientes com osteoporose na pós-menopausa tratadas com Alendronato de Sódio + Colecalciferol, em doses variando de 1 a 20 mg/dia por um, dois ou três anos, revelou mineralização e estrutura ósseas normais, bem como a redução esperada de turnover ósseo em relação ao placebo. Esses dados, combinados a histologia óssea normal e comprimento ósseo aumentado observado em ratos e babuínos expostos a tratamento prolongado com alendronato, indicam que o osso formado durante o tratamento com Alendronato de Sódio + Colecalciferol apresenta qualidade normal.

Homens

A eficácia de Alendronato de Sódio + Colecalciferol em homens com osteoporose foi demonstrada em dois estudos clínicos.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com dois anos de duração com Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg uma vez ao dia admitiu no total 241 homens entre 31 e 87 anos (média, 63).

Em dois anos, os aumentos médios de DMO em comparação com o placebo em homens tratados com Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia foram:

• Coluna lombar, 5,3%; colo femoral, 2,6%; região trocantérica, 3,1%; e corpo total, 1,6% (todos com p≤ 0,001). De maneira compatível com estudos com número muito maior de pacientes que envolveram mulheres na pós-menopausa, nestes homens, Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg/dia reduziu a incidência de novas fraturas vertebrais (determinadas por radiografia quantitativa) em relação ao placebo (0,8% vs. 7,1%, respectivamente; p= 0,017) e, da mesma forma, também reduziu a redução da estatura (-0,6 vs. –2,4 mm, respectivamente; p= 0,022).

Um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo com um ano de duração, conduzido com Alendronato de Sódio + Colecalciferol 70 mg uma vez por semana, admitiu no total 167 homens entre 38 e 91 anos (média, 66).

Em um ano, os aumentos médios de DMO em comparação com o placebo foram significativos nas seguintes regiões:

• Coluna lombar, 2,8% (p ≤ 0,001); colo femoral, 1,9% (p= 0,007); região trocantérica, 2,0% (p≤ 0,001); e corpo total, 1,2% (p= 0,018). Esses aumentos da DMO foram semelhantes aos observados em um ano com o estudo de Alendronato de Sódio + Colecalciferol 10 mg uma vez ao dia.

Em ambos os estudos, Alendronato de Sódio + Colecalciferol foi eficaz independentemente da idade, função gonadal ou DMO basal (colo femoral e coluna lombar).

Características Farmacológicas

Farmacológica Clínica

Alendronato de Sódio + Colecalciferol contém alendronato de sódio e colecalciferol (vitamina D3).

Alendronato de sódio

O alendronato de sódio é um bisfosfonato que atua como um potente inibidor específico da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, que se ligam à hidroxiapatita encontrada no osso.

Colecalciferol

O colecalciferol (vitamina D₃) é um secosterol que é o precursor natural do hormônio regulador de cálcio calcitriol (1,25-diidróxi-vitamina D₃).

Mecanismo de ação

Alendronato de sódio

No nível celular, o alendronato mostra deposita-se preferencialmente nos locais de reabsorção óssea, especificamente sob os osteoclastos. Os osteoclastos aderem normalmente à superfície óssea, porém, não apresentam a borda enrugada, indicativa de reabsorção ativa. O alendronato não interfere com o recrutamento ou a fixação dos osteoclastos, mas inibe a atividade dos osteoclastos.

Colecalciferol

A vitamina D3 é produzida na pele por conversão fotoquímica do 7-diidrocolesterol à pré-vitamina D3 pela luz ultravioleta. Essa conversão é seguida por isomerização não enzimática à vitamina D3. Na ausência de exposição adequada à luz solar, a vitamina D3 é um nutriente essencial. A vitamina D3 da pele e a vitamina D3 proveniente da ingestão alimentar (absorvida pelos quilomícrons) são convertidas a 25-hidroxivitamina D3 no fígado. A conversão ao hormônio ativo mobilizante de cálcio 1,25-diidróxivitamina D3 (calcitriol) nos rins é estimulada tanto pelo paratormônio como pela hipofosfatemia. A ação principal da 1,25-diidroxivitamina D3 é a de aumentar a absorção intestinal tanto do cálcio como do fosfato, bem como regular os níveis séricos de cálcio, a excreção renal de cálcio e de fosfato, a formação óssea e a reabsorção óssea.

A vitamina D3 é necessária para a formação normal dos ossos. A insuficiência de vitamina D se desenvolve quando a exposição à luz solar e a ingestão alimentar são inadequadas. A insuficiência está associada ao balanço negativo de cálcio, à perda óssea e ao aumento do risco de fratura esquelética. Nos casos graves, a deficiência resulta em hiperparatireoidismo secundário, hipofosfatemia, fraqueza muscular proximal e osteomalácia, além de aumento do risco de quedas e de fraturas em indivíduos com osteoporose. A suplementação de vitamina D reduz estes riscos e suas consequências.

Absorção

Alendronato de sódio

Comparativamente a uma dose de referência administrada por via intravenosa, a biodisponibilidade do alendronato, em mulheres, foi de 0,64% com doses entre 5 e 70 mg, administradas por via oral após uma noite de jejum e duas horas antes de um desjejum padrão. A biodisponibilidade em homens (0,6%) foi semelhante. O alendronato do comprimido de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/5.600 UI) e o do comprimido de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (alendronato de sódio), MSD 70 mg são bioequivalentes. A biodisponibilidade diminuiu de modo equivalente (aproximadamente 40%) quando o alendronato foi administrado uma hora ou meia hora antes de um desjejum padrão. Nos estudos de osteoporose, Alendronato de Sódio + Colecalciferol foi eficaz quando administrado pelo menos 30 minutos antes da primeira alimentação ou da ingestão do primeiro líquido do dia.

A biodisponibilidade foi desprezível quando o alendronato foi administrado junto ou até duas horas depois de um desjejum padrão. A administração concomitante do alendronato com café ou suco de laranja reduz a biodisponibilidade em aproximadamente 60%.

Colecalciferol

Em seguida à administração de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/ 2.800 UI), realizada após jejum noturno e duas horas antes de uma refeição padrão, a área média sob a curva de concentração sérica em relação ao tempo (AUC0-120 h) para a vitamina D³ (não ajustada para níveis endógenos de vitamina D3) foi de 296,4 ng-h/mL. A média da concentração sérica máxima (Cmáx) da vitamina D3 foi de 5,9 ng/mL e o tempo mediano para a concentração sérica máxima (Tmáx) foi de 12 horas. Após a administração de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/5.600 UI), depois de jejum noturno e duas horas antes de uma refeição, a área média sob a curva de concentração sérica em relação ao tempo (AUC0-80 hs) para vitamina D3 (não ajustada para níveis endógenos de vitamina D3) foi de 490,2 ng-h/mL. A concentração sérica máxima média (Cmáx) de vitamina D3 foi de 12,2 ng/mL e o tempo mediano para a concentração sérica máxima (Tmáx) foi de 10,6 horas. A biodisponibilidade vitamina D3 no Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/5.600 UI) é semelhante à de uma dose igual de vitamina D3 administrada isoladamente.

Distribuição

Alendronato de sódio

Estudos em ratos mostraram que o alendronato distribui-se transitoriamente nos tecidos moles após a administração intravenosa de 1 mg/kg, mas é rapidamente redistribuído nos ossos ou excretado na urina. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio, exclusivo do osso, é de, no mínimo, 28 litros em humanos. As concentrações plasmáticas do composto após doses terapêuticas por via oral são muito baixas para detecção analítica (menores que 5 ng/mL). A taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 78%.

Colecalciferol

Após a absorção, a vitamina D3 entra no sangue como parte dos quilomícrons. A vitamina D3 distribui-se rapidamente principalmente para o fígado, onde é metabolizada em 25-hidroxivitamina D3, a principal forma de armazenamento. Quantidades menores distribuem-se para os tecidos adiposos e musculares, sendo armazenadas na forma de vitamina D3 nestes locais para liberação posterior para a circulação. A vitamina D3 circulante liga-se à proteína de ligação da vitamina D.

Metabolismo

Alendronato de sódio

Não há evidência de que o alendronato seja metabolizado por animais ou por seres humanos.

Colecalciferol

A vitamina D3 é rapidamente metabolizada por hidroxilação no fígado a 25-hidroxivitamina D3, e é subsequentemente metabolizada nos rins a 1,25-diidróxivitamina D3, que representa a forma biologicamente ativa. Antes da eliminação, ocorre hidroxilação adicional. Uma pequena porcentagem de vitamina D3 sofre glicuronidação antes da eliminação.

Eliminação

Alendronato de sódio

Após administração de uma dose intravenosa de alendronato marcado com [14 C], aproximadamente 50% da radioatividade foi excretada na urina em 72 horas e pouca ou nenhuma radioatividade foi recuperada nas fezes. Após a administração de uma dose intravenosa de 10 mg, a depuração renal de alendronato foi de 71 mL/min e a depuração sistêmica não excedeu 200 mL/min. As concentrações plasmáticas caíram mais de 95% em 6 horas após administração intravenosa. Estima-se que a meia-vida terminal em humanos exceda 10 anos, refletindo a liberação de alendronato do esqueleto.

Colecalciferol

Quando a vitamina D3 radioativa foi administrada a indivíduos saudáveis, a excreção urinária média de radioatividade, após 48 horas, foi de 2,4% e a excreção média de radioatividade nas fezes, após 4 dias, foi de 4,9%. Em ambos os casos, a radioatividade média excretada foi quase exclusivamente na forma de metabólitos da medicação original. A meia-vida média da vitamina D3 sérica, após uma dose oral de Alendronato de Sódio + Colecalciferol (70 mg/2.800 UI), é de aproximadamente 24 horas.