Ação da Substância - Firmagon

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de Acetato de Degarelix foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupos paralelos. O estudo investigou a eficácia e a segurança de dois regimes mensais de Acetato de Degarelix com uma dose inicial de 240 mg (40 mg/mL) seguida de administração subcutânea de doses mensais de 160 mg (40 mg/mL) ou 80 mg (20 mg/mL), em comparação com administração intramuscular de 7,5 mg de leuprorrelina em pacientes com câncer de próstata com indicação de privação androgênica. No total, 620 pacientes foram randomizados a um dos três grupos de tratamento, dos quais 504 (81%) pacientes concluíram o estudo. No grupo de tratamento de Acetato de Degarelix 240/80, 41 (20%) pacientes descontinuaram o estudo, em comparação com 32 (16%) pacientes no grupo de leuprorrelina.

Dos pacientes tratados

• 31% tinham câncer de próstata localizado; 
• 29% tinham câncer de próstata localmente avançado; 
• 20% tinham câncer de próstata metastático; 
• 7% tinham uma condição metastática desconhecida; 
• 13% tinham cirurgia de intenção curativa ou radiação anterior e PSA crescente. 

A demografia basal foi semelhante entre os braços do estudo. O objetivo principal foi demonstrar que Acetato de Degarelix é eficaz para alcançar e manter a supressão de testosterona abaixo de 0,5 ng/mL, durante 12 meses de tratamento.

A menor dose de manutenção eficaz de 80 mg de Acetato de Degarelix foi escolhida.

Supressão de testosterona sérica (T) ≤ 0,5 ng/mL

Acetato de Degarelix é eficaz para alcançar uma rápida supressão de testosterona.

Porcentagem de pacientes que obtém T ≤ 0,5 ng/mL após o início do tratamento:

Prevenção do aumento de testosterona

Nenhum dos pacientes tratados com Acetato de Degarelix experimentou aumento de testosterona. Houve um decréscimo médio de 94% nos valores de testosterona no dia 3.

Dos pacientes tratados com leuprorrelina, a maioria experimentou aumento de testosterona. Houve um aumento médio de 65% na testosterona no dia 3. O aumento de testosterona foi definido como um excedente maior ou igual a 15% em relação ao nível basal de testosterona dentro das 2 primeiras semanas. Esta diferença foi estatisticamente significante (p < 0.001). 

Porcentagem da mudança na testosterona do Dia 0 ao 28.

Figura 1: Alteração percentual de testosterona a partir do nível basal por grupo de tratamento até o dia 28 (média com faixas entre quartis):

Reversibilidade da testosterona

Em um estudo envolvendo pacientes com um aumento de PSA após a terapia localizada (principalmente prostatectomia e radiação) foi administrado Acetato de Degarelix por sete meses seguido de um período de sete meses de monitoramento. O tempo médio para a recuperação da testosterona (>0,5 ng/mL, acima do nível de castração) após a descontinuação do tratamento foi de 112 dias (contados a partir do início do período de monitoramento, ou seja, 28 dias após a administração da última injeção). O tempo médio para o aumento da concentração acima de 1,5 ng/mL (acima do limite mínimo da concentração normal de testosterona) foi de 168 dias.

Efeito de longo prazo

A reação bem-sucedida no estudo foi definida como a obtenção de castração médica no dia 28 e manutenção até o dia 364 em que nenhuma concentração de testosterona tenha sido maior do que 0,5 ng/mL.

Probabilidade cumulativa de testosterona ≤0,5 ng/mL do Dia 28 ao Dia 364

*Estimativas de Kaplan Meier dentro do grupo.

Redução de antígeno específico prostático (PSA)

O tamanho do tumor não foi medido diretamente durante o programa do estudo clínico, mas houve uma resposta benéfica indireta do tumor como demonstrado por uma redução de 95% após 12 meses no PSA médio para Acetato de Degarelix. 

A média de PSA basal no estudo foi de:

• Para o grupo de tratamento de Acetato de Degarelix 240/80 mg, 19,8 ng/mL (faixa entre quartis: P25 9,4 ng/mL, P75 46,4 ng/mL);
• Para o grupo de tratamento de leuprorrelina 7,5 mg, 17,4 ng/mL (faixa entre quartis: P25 8,4 ng/mL, P75 56,5 ng/mL).

Figura 2: Alteração percentual no PSA basal por grupo de tratamento até o dia 56 (média com faixas entre quartis):

Essa diferença foi estatisticamente significativa (p<0,001) para a análise pré-especificada no dia 14 e no dia 28. Os níveis do antígeno específico prostático (PSA) são reduzidos em 64% duas semanas após a administração de Acetato de Degarelix , 85% após um mês, 95% após três meses e permaneceram suprimidos (aproximadamente 97%) ao longo de um ano de tratamento. Do dia 56 ao dia 364, não houve diferenças significativas entre Acetato de Degarelix e o comparador na alteração de porcentagem a partir do nível basal.

Efeito no volume prostático

Três meses de terapia com Acetato de Degarelix (regime de dose de 240/80 mg) resultou em uma redução de 37% no volume prostático que foi medido por ultrassom transretal (TRUS) em pacientes que necessitavam de terapia hormonal anteriormente à radioterapia, ou em pacientes que eram candidatos à castração farmacológica. A diminuição no volume prostático foi similar ao obtido com gosserrelina com a proteção com antiandrogênio. 

Efeito no intervalo QT/QTc

No estudo confirmatório que comparou Acetato de Degarelix à leuprorrelina, foram realizados eletrocardiogramas periódicos. Ambas as terapias apresentaram intervalos de QT/QTc que excediam 450 mseg em aproximadamente 20% dos pacientes. A partir da linha basal até o fim do estudo, a alteração média para Acetato de Degarelix foi de 12,3 mseg (3,2%) e para leuprorrelina, foi de 16,7 mseg (3,5%) Um estudo minucioso do intervalo QT demonstrou que não há efeito intrínseco de Acetato de Degarelix sobre o intervalo QT/QTc. A falta de efeitos intrínsecos de Acetato de Degarelix na repolarização cardíaca (QTcF), frequência cardíaca, condução AV, despolarização cardíaca, onda T ou U, foi confirmada em homens saudáveis (N=80) que receberam infusão intravenosa de Acetato de Degarelix a cima de 60 minutos, alcançando uma C_max média de 222 ng/mL, aproximadamente 3-4 vezes a C_max obtida durante o tratamento do câncer prostático.

Anticorpos anti-degarelix

O desenvolvimento de anticorpos anti-degarelix foi observado em 10% dos pacientes após o tratamento com Acetato de Degarelix por um ano e em 29% dos pacientes após 5,5 anos do tratamento com Acetato de Degarelix. Não há indicação de que a eficácia ou segurança do tratamento com Acetato de Degarelix seja afetada por formação de anticorpos após 5,5 anos de tratamento.

Referência bibliográfica:

¹ Klotz L. et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU International 2008 v.102, págs.1531-1538.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Terapia endócrina, outros hormônios antagonistas e agentes relacionados.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Acetato de Degarelix é um antagonista (bloqueador) seletivo do receptor de GnRH, o qual se liga competitiva e reversivelmente aos receptores de GnRH da hipófise, reduzindo rapidamente a liberação de gonadotrofinas e, consequentemente, de testosterona (T).

O câncer de próstata é sensível à privação de testosterona, um princípio básico no tratamento de câncer de próstata sensível a hormônio. Diferente dos agonistas de GnRH, os bloqueadores de receptores de GnRH não induzem um aumento nas concentrações de hormônio luteinizante (LH) com aumento subsequente de testosterona/estimulação tumoral e potencial manifestação sintomática (flare) após o início do tratamento.

Uma dose individual de 240mg de Acetato de Degarelix, seguida pela dose de manutenção de 80mg, rapidamente causa uma queda nas concentrações de LH, hormônio folículo estimulante (FSH) e, subsequentemente, testosterona. A concentração plasmática de diidrotestoterona (DHT) cai de uma maneira similar à testosterona.

Acetato de Degarelix é efetivo em atingir e manter a supressão de testosterona bem abaixo do nível médico de castração, de 0,5 ng/mL. A manutenção mensal de 80mg resultou em supressão de testosterona mantida em 97% dos pacientes por, pelo menos, 1 ano. A mediana dos níveis de testosterona após um ano de tratamento foi 0,087 ng/mL (faixa entre quartis de 0,06-0,15) N=167.)

Propriedades farmacocinéticas

A concentração da solução injetada fortemente influencia o comportamento farmacocinético. Portanto, nenhuma outra concentração por dose além da recomendada deve ser usada.

Absorção

Acetato de Degarelix forma um depósito (“depot”) após administração subcutânea que libera o Acetato de Degarelix na circulação sanguínea. Os resultados farmacocinéticos do estudo realizado com pacientes com câncer de próstata estão apresentados na tabela abaixo.

A média da concentração de Acetato de Degarelix na fase de manutenção com 80 mg na concentração de 20 mg/mL foi de 10.9 ng/mL:

Após a administração subcutânea de 240 mg de Acetato de Degarelix em uma concentração de 40 mg/ml para pacientes com câncer de próstata, Acetato de Degarelix é eliminado bifasicamente com uma meia-vida média de aproximadamente 43 dias para a dose inicial de 240 mg (40 mg/mL) e 28 dias de dose de manutenção de 80 mg (20 mg/mL). A longa meia-vida após a administração subcutânea é consequência de uma liberação muito lenta do Acetato de Degarelix do depósito (“depot”) formado no local da injeção. O comportamento farmacocinético da droga é influenciado pela sua concentração na suspenção para injeção.

Distribuição

O volume de distribuição em homens idosos é aproximadamente 1 L/kg. A ligação de proteína plasmática é estimada em aproximadamente 90%.

Metabolismo

O Acetato de Degarelix está sujeito a degradação peptídica comum durante a passagem do sistema hepato-biliar e é excretado principalmente como fragmentos peptídicos nas fezes. Nenhum metabólito significativo foi detectado nas amostras de plasma após a administração subcutânea. Estudos in vitro demonstraram que Acetato de Degarelix não é um substrato para o sistema CYP450 humano.

Excreção

Em homens saudáveis, aproximadamente 20-30% de uma determinada dose de Acetato de Degarelix foi excretado via renal, sugerindo que 70-80% seja excretado por meio do sistema hepato-biliar. O “clearance” de Acetato de Degarelix em homens idosos saudáveis foi determinada em 35-50 mL/h/kg.

Tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento

Estudos clínicos demonstraram que a supressão da testosterona (T) ocorre imediatamente após a administração da dose inicial com 96% dos pacientes tendo os níveis plasmáticos de testosterona correspondente a castração médica (T ≤ 0,5 ng/mL) após três dias e 100% após um mês.

Populações especiais

Pacientes com comprometimento renal

Nenhum estudo farmacocinético em pacientes com comprometimento renal foi conduzido. Apenas cerca de 20-30% de determinada dose de Acetato de Degarelix são excretados inalterados pelos rins. Uma análise de farmacocinética de população dos dados do estudo de Fase III confirmatório demonstrou que o “clearance” de Acetato de Degarelix em pacientes com comprometimento renal leve a moderado é reduzida em aproximadamente 20 a 30%; portanto, o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve a moderado não é recomendado. Dados sobre pacientes com comprometimento renal grave são escassos, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado com essa população de pacientes ao utilizar o Acetato de Degarelix .

Pacientes com comprometimento hepático

O Acetato de Degarelix foi investigado em um estudo farmacocinético em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Nenhum sinal de aumento da exposição nos indivíduos hepaticamente comprometidos foi observado em comparação com indivíduos saudáveis. Nenhuma mudança nos testes de função hepática forai observada 24 horas pós-dose comparada com os valores basais em pacientes com comprometimento hepático. O ajuste da dose não é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Pacientes com disfunção hepática grave não foram estudados, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado com esse grupo.

Idosos

Os pacientes testados nos programas clínicos foi a típica população-alvo do câncer prostático. A idade média dos pacientes era de 74 anos (de 47 a 98 anos).