Ação da Substância - Fidegerp

Resultados de Eficácia

A segurança e eficácia da Proteína C foram avaliadas em um estudo de fase 2/3 em sujeitos com deficiência congênita grave de proteína C para o tratamento de episódios trombóticos agudos, como púrpura fulminante (PF), necrose cutânea induzida por cumarina e outros eventos tromboembólicos vasculares, e para profilaxia de curto ou longo prazo. Dezoito sujeitos com idades entre recém-nascidos e 25 anos de idade participaram do estudo.

O desfecho primário de eficácia foi avaliar se os episódios de PF e/ou outros eventos tromboembólicos foram tratados de forma eficaz, eficaz com complicações ou não tratados de forma eficaz. Dos 18 episódios de PF (6 graves, 11 moderados, 1 leve) tratados com Proteína C para a classificação de eficácia primária, 17 (94,4%) foram classificados como eficazes e 1 (5,6%) foi classificado como eficaz com complicações; nenhum (0%) foi classificado como não eficaz. Quando comparados com as classificações de eficácia para 21 episódios de PF (grupo de controle histórico), os sujeitos com deficiência congênita grave de proteína C foram tratados com mais eficácia com Proteína C do que aqueles tratados com modalidades, como plasma fresco congelado ou anticoagulantes convencionais.

Tabela 1. Comparação das classificações de eficácia primária dos episódios de púrpura fulminante no estudo pivotal de controles históricos do concentrado de proteína C (humano)

Em uma classificação secundária de eficácia, 13 (72,2%) dos 18 episódios de PF tratados com Proteína C foram classificados como excelentes, 4 (22,2%) foram classificados como bons e 1 (5,6%) episódio de FP grave foi classificado como regular; todos foram avaliados como eficazes. Quatro (80%) dos 5 episódios de trombose venosa tiveram classificações de tratamento excelentes, enquanto 1 (20%) foi classificado como bom. A Proteína C também demonstrou ser eficaz na redução do tamanho e do número de lesões cutâneas. As lesões cutâneas não necróticas cicatrizaram ao longo de um período máximo de 12 dias (mediana de 4 dias) e as lesões necróticas da pele cicatrizaram ao longo de um período máximo de 52 dias (mediana 11 dias) após o tratamento com Proteína C.

Alterações na extensão do trombo venoso também foram medidas para os 5 episódios tromboembólicos. A Proteína C preveniu um aumento na extensão do trombo durante 4 (80%) dos episódios tromboembólicos no Dia 3 de tratamento e 1 (20%) episódio no Dia 5 de tratamento. Todos os sete tratamentos de profilaxia de curto prazo com Proteína C estavam livres de complicações dos eventos de PF ou tromboembólicos.

Nenhum episódio de PF ocorreu em quatro participantes, variando de 42 a 338 dias de tratamento profilático de longo prazo com Proteína C. Quando não estavam em tratamento profilático e recebendo Proteína C sob demanda, os mesmos quatro sujeitos apresentaram um total de 13 (mediana de 3) episódios de PF em um intervalo de 19 a 323 dias. O tempo até o primeiro episódio de PF após a saída do tratamento de profilaxia de longo prazo variou de 12 a 32 dias para esses quatro sujeitos. ¹

Análise Retrospectiva

Foi realizado um estudo retrospectivo para obter informações de dosagem e dados dos resultados de tratamento em indivíduos com deficiência congênita grave de proteína C que foram tratados com Proteína C sob um Novo Medicamento Investigacional (IND) de uso emergencial. Onze sujeitos (6 homens e 5 mulheres), com idades entre 2,1 e 23,8 anos participaram deste estudo.

Houve 28 episódios agudos de Púrpura Fulminante (PF)/necrose cutânea induzida por varfarina (WISN) e trombo vascular relatados, nos quais o tempo de resolução variou de 0 a 46 dias. O resultado do tratamento para esses episódios foi classificado como eficaz em todos os casos, exceto em um.

Referências Bibliográficas

1. Manco-Johnson MJ, Bomgaars L, Palascak J, et al. Efficacy and safety of protein C concentrate to treat purpura fulminans and thromboembolic events in severe congenital protein C deficiency. Thromb Haemost. 2016;116(1):58-68.

Características Farmacológicas

A proteína C é uma glicoproteína anticoagulante dependente da vitamina K que é sintetizada no fígado. É convertida pelo complexo de trombina/trombomodulina na superfície endotelial em proteína C ativada (PCA). A PCA é uma serina protease com potentes efeitos anticoagulantes, principalmente na presença de seu cofator proteína S. A PCA exerce seu efeito pela inativação das formas ativadas dos fatores V e VIII o que leva à diminuição da formação de trombina. A PCA também demonstrou apresentar efeitos profibrinolíticos.

Farmacodinâmica

Em estudos clínicos, a administração intravenosa de Proteína C demonstrou um aumento temporário, aproximadamente meia hora após a administração, nos níveis plasmáticos da PCA.

Farmacocinética

A atividade plasmática da proteína C foi medida por ensaio cromogênico e/ou coagulação. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática pelo tempo pareceram aumentar de forma linear entre 40 e 80 UI/kg. A recuperação incremental mediana foi de 1,42 [(UI/dL)/(UI/kg)] após administração intravenosa de Proteína C.

As meias-vidas medianas, baseadas no método não compartimental, variaram de 4,9 a 14,7 horas, com mediana de 9,8 horas.

As meias-vidas individuais variaram de 4,4 a 15,8 horas usando um modelo compartimental e um intervalo médio de 4,9 a 14,7 usando o modelo não compartimental.

Em pacientes com trombose aguda, tanto o aumento nos níveis plasmáticos de proteína C quanto a meia-vida podem ser consideravelmente reduzidos.

Não foram realizados estudos ou análises formais para avaliar o efeito de covariáveis como raça e sexo na farmacocinética de Proteína C.

O perfil farmacocinético em pacientes pediátricos não foi formalmente avaliado. Dados limitados sugerem que a farmacocinética de Proteína C pode ser diferente entre crianças muito pequenas e adultos. A exposição sistêmica (Cmax e AUC) pode ser consideravelmente reduzida devido a uma depuração mais rápida, maior volume de distribuição e/ou meia-vida mais curta da proteína C em crianças muito pequenas do que em indivíduos mais velhos. Considerar este fato quando for determinado um regime posológico para crianças. As doses devem ser individualizadas com base nos níveis de atividade da proteína C.

Estudos não clínicos

Carcinogênese/Mutagênese

A proteína C contida na Proteína C é um constituinte normal do plasma humano e atua como a proteína C endógena. Portanto, estudos experimentais sobre efeitos tumorigênicos ou mutagênicos, particularmente em espécies heterólogas, não são considerados necessários.

A Proteína C não demonstrou potencial mutagênico no teste de Ames realizado.

Toxicologia reprodutiva

Uma vez que os seres humanos tratados com concentrado de proteína C recebem proteína homóloga nativa, não são esperados efeitos adversos no sistema reprodutivo e na prole. Devido à resposta imune a proteínas heterólogas em animais após dosagem repetida e ao risco de reações de incompatibilidade com base em uma reação antígeno-anticorpo, os estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento não seriam representativos para a situação em seres humanos.

Toxicologia animal e/ou Farmacologia

Os testes de toxicidade em ratos e camundongos após uma dosagem única de 2.000 UI/kg ou 1.500 UI/kg, respectivamente, não demonstraram efeitos clínicos adversos ou descobertas patológicas graves 14 dias após a dosagem.

A investigação da tolerância à via de injeção demonstrou que Proteína C não resultou em reação local após injeções intravenosas, intraarteriais de 500 UI/kg (5 mL) e injeções paravenosas de 100 UI/kg (1 mL) em coelhos.