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Resultados de Eficácia

Leucemia não Linfocítica Aguda ou Leucemia Mielóide Aguda (LMA) - Adultos e Crianças

O resultado de 3 estudos em paciente com leucemia aguda tem indicado que idarrubicina compara-se favoravelmente com daunorrubicina quando cada um foi administrado em combinação com citarabina.

Coletivamente, esses estudos sugeriram uma tendência para a superioridade de idarrubicina sobre daunorrubicina.

A combinação intravenosa de idarrubicina/citarabina vem sendo pelo menos tão efetiva quanto à combinação de daunorrubicina com citarabina (ARA-C) em pacientes não tratados com leucemia não linfócita aguda (LMA).

Coletivamente, esses estudos têm sugerido uma tendência de superioridade da idarrubicina sobre a daunorrubicina. Pacientes tratados com idarrubicina/citarabina atingiram mais remissão após um curso de terapia e o tempo para completar a remissão foi também menor. As curvas de sobrevida demonstraram uma vantagem no grupo idarrubicina/citarabina.

A toxicidade não hematológica foi similar em ambos os grupos e os principais efeitos tóxicos foram:

• Náusea, vômito e mucosite.

Em um estudo com 2.157 pacientes com diagnóstico recente de leucemia mielóide aguda (LMA) e faixa etária entre 15 e 60 anos, foi comparada a eficácia anti-tumoral de três diferentes antraciclinas em combinação com citarabina e etoposídeo em quimioterapia intensiva de indução-consolidação contendo daunorrubicina, idarrubicina ou mitoxantrona. A remissão global completa (RC) foi semelhante nos três grupos, no entanto, a sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevivência de remissão completa foram significativamente menores no braço de daunorrubicina. Em 5 anos, a SLD foi de 29% versus 37% e 37% com mitoxantrona e idarrubicina, respectivamente. O uso de idarrubicina ao invés de daunorrubicina aumentou a eficácia em longo prazo da quimioterapia em pacientes adultos com LMA que não receberam transplante alogênico de células-tronco.

Uma meta-análise e revisão sistemática comparou a eficácia de diferentes antraciclinas e diferentes esquemas de administração de antraciclinas na terapia de indução em pacientes adultos e pediátricos com leucemia mielóide aguda. A idarrubicina (IDA) em comparação com a daunorrubicina (DNR) reduziu as taxas de falha de remissão, mas não alterou as taxas de morte prematura ou mortalidade global. A IDA pode atingir em 5 anos, taxas de sobrevida de 40 a 50%.

Uma meta-análise foi realizada para determinar se a utilização de idarrubicina+citarabina (IC) seria mais eficaz do que a utilização de daunorrubicina+citarabina (DC) na terapia de indução em pacientes recentemente diagnosticados com leucemia mielóide aguda (LMA). Esta meta-análise indicou que a IC poderia melhorar a duração de sobrevida global comparada com DC como terapia de indução para pacientes jovens com diagnóstico recente de LMA.

Leucemia Linfocítica aguda – Adultos e crianças

A recidiva, ou não resposta aos regimes de indução inicial, em pacientes pediátricos, a combinação de citarabina (ara-C) com idarrucibina foi associada a taxa de resposta completa variando de 37% em um estudo americano até mais de 76% em estudos pilotos na Itália.

Um estudo com idarrubicina demonstrou uma taxa de resposta global de 49% em pacientes pediátricos com recorrências de prognóstico pobre de leucemia linfoblástica aguda (LLA).

O resultado das crianças com LLA e recidiva da medula óssea tem sido insatisfatório em grande parte devido à falha em prevenir recidivas leucêmicas subsequentes. Comparado com daunorrubicina (DNR) a idarrubicina foi considerada um agente efetivo no tratamento da LLA na infância.

Um estudo de escala de dose de idarrubicina administrando-se 3 doses por semana, em combinação com vincristina, prednisolona e L-asparaginase (VPLI), foi realizado pelo Children Cancer Study Group (CCSG) para reinduzir a remissão de LLA na infância na primeira recidiva da medula óssea. A dose máxima tolerada de idarrubicina, foi determinada como sendo 12,5 mg/m²/dose.

Um estudo avaliou a eficácia em um regime terapêutico que compreendia injeções intravenosas em bolus de idarrubicina, e uma infusão contínua de citarabina (ara-C), em adultos com LLA refratária ou recorrente. Foram tratados pacientes com idade entre 14-75 anos. A taxa de resposta foi favoravelmente comparável com outros regimes e apresentou uma taxa de toxicidade aceitável.

Referências:

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8. Bernstein ML, Abshire TC, Pollock BH, et al: Idarubicin and cytosine arabinoside reinduction therapy for children with multiple recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study. J Pediat Hematol Oncol 1997; 19:68-72.
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11. Feig SA, Krailo MD, Harris RE, et al: Determination of the maximum tolerated dose of idarubicin when used in a combination chemotherapy program of reinduction of childhood ALL at first marrow relapse and a preliminary assessment of toxicity compared to that of daunorubicin: a report from the Childrens Cancer Study Group. Med Pediatr Oncol. 1992;20(2):124-9.
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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A idarrubicina é um análogo da daunorrubicina que se intercala ao DNA, interage com a topoisomerase II e tem um efeito inibidor sobre a síntese do ácido nucleico. A falta do grupo metil na posição 4 da antraciclina proporciona um composto de elevada lipofilia que resulta em um aumento da captação celular quando comparado com a doxorrubicina e a daunorrubicina.

A idarrubicina mostrou possuir uma potência mais elevada em relação à daunorrubicina e eficácia contra a leucemia murina e linfomas por via IV e por via oral. Estudos in vitro em células humanas e murinas resistentes à antraciclina mostraram um grau mais baixo de resistência cruzada para a idarrubicina quando comparada com a doxorrubicina e a daunorrubicina.

Estudos de cardiotoxicidade em animais evidenciaram que a idarrubicina tem um índice terapêutico melhor do que a daunorrubicina e a doxorrubicina. O principal metabólito, idarrubicinol, mostrou in vivo e in vitro, atividade antitumoral em modelos experimentais. No rato, o idarrubicinol, administrado nas mesmas doses do fármaco inalterado, é claramente menos cardiotóxico do que a idarrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração IV em pacientes com funções renal e hepática normais, a idarrubicina é eliminada da circulação sanguínea com um t1/2 plasmático terminal que varia entre 11 e 25 horas e é metabolizada amplamente em um metabólito ativo, idarrubicinol, que é eliminado mais lentamente com um t1/2 plasmático que varia entre 41 e 69 horas. O medicamento é eliminado por excreção biliar e renal, na maior parte sob a forma de idarrubicinol.

Estudos das concentrações do medicamento nas células (células nucleadas do sangue e células da medula óssea) em pacientes com leucemia mostraram que o pico das concentrações celulares de idarrubicina é alcançado alguns minutos após a injeção. As concentrações de idarrubicina e idarrubicinol nas células nucleadas do sangue e nas células da medula óssea são cem vezes maiores do que as concentrações plasmáticas. A velocidade de desaparecimento da idarrubicina no plasma e nas células foi quase comparável com uma vida média terminal de cerca de 15 horas. A vida média terminal do idarrubicinol foi de cerca de 72 horas.

Populações Especiais

Insuficiência hepática e renal

A farmacocinética da idarrubicina em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal ainda não foi totalmente avaliada. Espera-se que em pacientes com disfunção hepática moderada a grave, o metabolismo da idarrubicina pode ser prejudicado levando a níveis sistêmicos elevados do fármaco. A distribuição da idarrubicina também pode ser afetada em pacientes com insuficiência renal. Portanto, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal e que a idarrubicina é contraindicada em pacientes com falência hepática e/ou renal grave.

Pediátrico

A avaliação farmacocinética em 7 pacientes pediátricos, recebendo idarrubicina intravenosa em doses variando de 15 a 40 mg/m2 /3 dias de curso de tratamento, mostrou uma meia-vida média de idarrubicina de 8,5 horas (entre 3,6 – 26,4 horas). O metabólito ativo, idarrubicinol, acumulado durante 3 dias de tratamento, apresentou uma meia-vida média de 43,7 horas (entre 27,8 -,131 horas).

Dados de Segurança Pré-clínicos

A idarrubicina foi genotóxica na maioria dos testes in vitro ou in vivo realizados. A idarrubicina intravenosa foi carcinogênica, tóxica para órgãos reprodutivos e embriotóxica e teratogênica em ratos. Nenhum efeito notável nas mães ou na prole foi observado em ratos que receberam idarrubicina intravenosa durante os períodos peri e pós-natal com doses até 0,2 mg/kg/dia. Não se sabe se o fármaco é excretado no leite. A idarrubicina intravenosa, assim como outras antraciclinas e agentes citotóxicos, foi carcinogênica em ratos. Um estudo local de segurança em cachorros mostrou que o extravasamento do medicamento causa necrose tecidual.

A DL50 (valor médio) da idarrubicina intravenosa foi 4,4 mg/Kg para camundongos, 2,9 mg/Kg em ratos e 1,0 mg/Kg em cachorros. Os principais alvos após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cachorros, o trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos após repetidas doses de idarrubicina intravenosa foram investigados em ratos e cães. Os principais alvos após administração intravenosa nas espécies estudadas foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, o fígado, o rim e os órgãos reprodutores, masculino e feminino.

Com relação ao coração, estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicaram que a idarrubicina intravenosa foi leve a moderadamente cardiotóxica apenas nas doses letais enquanto que a doxorrubicina e a daunorrubicina provocaram danos claros no miocárdio em doses não letais.