Evolox (ifosfamida) deve ser administrado por profissionais experientes.

Em pacientes individuais, os fatores de risco para as toxicidades da ifosfamida e as suas sequelas descritas aqui e outras seções podem constituir contraindicações. Em tais situações, a avaliação individual do risco e benefícios esperados é necessário. Reações adversas, dependendo da gravidade, podem requerer modificação ou descontinuação do tratamento.

Alopecia

A alopecia é um efeito muito frequente, dependente da dose, da administração de ifosfamida.
A alopecia induzida por quimioterapia pode evoluir para calvície.
O cabelo pode crescer novamente, embora possa ser diferente em textura ou cor.

Náusea e vômito

A administração de ifosfamida pode causar náuseas e vômitos.
As diretrizes atuais sobre o uso de antieméticos para prevenção e melhora das náuseas e vômitos devem ser consideradas.
O consumo de álcool pode aumentar a náusea e o vômito induzidos pela quimioterapia.

Estomatite

A administração de ifosfamida pode causar estomatite (mucosite oral).
As diretrizes atuais sobre medidas de prevenção e melhoria da estomatite devem ser consideradas.

Administração Paravenosa

O efeito citotóxico da ifosfamida ocorre após a sua ativação, que ocorre principalmente no fígado.Portanto, o risco de lesão tecidual por administração paravenosa acidental é baixo.
Em caso de administração acidental paravenosa de ifosfamida, a perfusão deve ser interrompida imediatamente, a solução extravascular de ifosfamida deve ser aspirada com a cânula no local e outras medidas devem ser instituídas conforme apropriado.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, particularmente nos pacientes com compromisso renal grave, a diminuição da excreção renal pode resultar no aumento dos níveis plasmáticos da ifosfamida e dos seus metabolitos. Isto pode resultar no aumento da toxicidade (por exemplo, neurotoxicidade, nefrotoxicidade, hematotoxicidade) e deve ser considerado quando se determina a dosagem nesses pacientes.

Uso em Pacientes com Deficiência Hepática

A insuficiência hepática, particularmente se grave, pode estar associada à diminuição da ativação da ifosfamida.

Isto pode alterar a eficácia do tratamento com ifosfamida. A baixa albumina sérica e o comprometimento hepático também são considerados fatores de risco para o desenvolvimento da toxicidade do SNC. A insuficiência hepática pode aumentar a formação de um metabolito que se acredita causar ou contribuir para a toxicidade do SNC e também contribuir para a nefrotoxicidade.

Isso deve ser considerado ao selecionar a dose e interpretar a resposta à dose selecionada.

Gravidez e Amamentação

Mulheres em idade fértil / contracepção em homens e mulheres

As mulheres não devem engravidar durante o tratamento com ifosfamida. Pacientes sexualmente ativos (mulheres e homens) devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e pelo menos 6 meses após o final do mesmo. Se a gravidez ocorrer durante este período, um médico deve aconselhar sobre o risco e efeitos prejudiciais relacionados à terapia na criança.

Animais tratados com ifosfamida mostraram toxicidade reprodutiva. A administração de ifosfamida durante a organogênese demonstrou ter um efeito fetotóxico em camundongos, ratos e coelhos e, portanto, pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

Até o momento, há pouca informação sobre o uso de ifosfamida em mulheres grávidas.

O retardo do crescimento fetal e a anemia neonatal foram relatados após a exposição à administração de ifosfamida nas sessões de quimioterapia durante a gravidez. Após o uso no primeiro trimestre da gravidez, vários desvios congênitos foram relatados.

Foram notificados casos de atraso e anemia neonatal após exposição a medicamentos que contenham ifosfamida durante a gravidez. Após o uso no primeiro trimestre de gravidez desvios congênitos foram relatados.

Além disso, tem sido relatado que a exposição à ciclofosfamida e outro agente citotóxico como a oxazafosforina, pode ocasionar aborto espontâneo, malformações (após a exposição durante o primeiro trimestre), e efeitos neonatais, incluindo leucopenia, pancitopenia, hipoplasia de medula óssea grave e gastroenterite.

Dados de animais tratados com ciclofosfamida e outro agente citotóxico como a oxazafosforina sugerem que há um risco aumentado de malformações na gravidez e pode persistir após a descontinuação do medicamento, desde que existam ovócitos / folículos que foram expostos ao medicamento durante sua fase de maturação.

Gravidez

Ifosfamida não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja necessário tratamento com ifosfamida devido ao estado clínico da paciente. Se a ifosfamida for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver em tratamento com este medicamento ou após o término do mesmo deve-se informar sobre o risco potencial para o feto.

Amamentação

A ifosfamida pode passar para o leite materno. A toxicidade da ifosfamida pode atingir em uma criança em fase de amamentação e mostrou efeitos em neonatos amamentados / crianças de mulheres tratadas. Estas toxicidades incluem neutropenia, trombocitopenia, baixa hemoglobina e diarreia. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ifosfamida. Ifosfamida é contraindicada durante a lactação.

Fertilidade

A ifosfamida interfere na ovogênese e espermatogênese. Amenorréia, azoospermia e esterilidade em ambos os sexos tem sido relatadas. O desenvolvimento da esterilidade parece depender da dose de ifosfamida, da duração da terapia e estado da função gonadal no momento do tratamento.

Ifosfamida pode causar amenorreia reversível ou irreversível em mulheres e azoospermia ou oligospermia em homens. A esterilidade pode ser irreversível em alguns pacientes. Os homens devem procurar aconselhamento sobre a preservação do esperma antes de iniciar o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na Habilidade para dirigir e operar máquinas

Manifestações de toxicidade do SNC podem prejudicar a capacidade do paciente de dirigir um automóvel ou operar outra máquina pesada.

Advertências do Evolox

As doses e a duração do tratamento e / ou intervalos de tratamento dependem da indicação terapêutica, do esquema de uma terapia de combinação, do estado geral de saúde do paciente e da função do órgão e dos resultados do monitoramento laboratorial (em particular, monitoramento de células sanguíneas).

O uso de agentes estimuladores da hematopoiese (fatores estimuladores de colônias e agentes estimuladores da eritropoiese) pode ser considerado para reduzir o risco de complicações mielossupressoras e / ou ajudar a facilitar a administração da dosagem pretendida.

Mielossupressão, Imunossupressão e Infecções

O tratamento com ifosfamida pode causar mielossupressão e supressão significativa da resposta imunológica, o que pode levar a infecções graves, incluindo pneumonias, bem como outras infecções fúngicas, bacterianas, virais e parasitárias, além de sépsis e choque séptico. Há relatos de mielossupressão fatal associada a ifosfamida.
Mielossupressão induzida por ifosfamida pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associado a um maior risco de eventos hemorrágicos) e anemia.
A administração de ifosfamida é normalmente seguida por uma redução na contagem de leucócitos. O valor mínimo dos leucócitos tende a ser alcançado aproximadamente durante a segunda semana após a administração. Posteriormente, a contagem de leucócitos aumenta novamente.
É de esperar uma mielossupressão grave, particularmente em pacientes tratados previamente e / ou com quimioterapia concomitante / agentes hematotóxicos e / ou radioterapia. Uso concomitante de outros imunossupressores podem aumentar a imunossupressão induzida pela ifosfamida.
O risco de mielossupressão é dependente da dose e aumenta com a administração em dose única em comparação com a administração fraccionada.
O risco de mielossupressão está aumentado em pacientes com função renal reduzida ou diabetes mellitus.
Infecções latentes podem ser reativadas. Nos pacientes tratados com ifosfamida, a reativação foi relatada para várias infecções virais.
A profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia, a critério do médico .
Em caso de febre neutropênica, devem ser administrados antibióticos e / ou antimicóticos.
O controle do monitoramento hematológico é recomendado. Contagem de glóbulos brancos, contagem de plaquetas e os níveis de hemoglobina devem ser obtidos antes de cada administração e em intervalos apropriados após administração.
Ifosfamida deve ser usada com precaução, quando usada, em pacientes com insuficiência grave da medula óssea imunossupressão grave e na presença de infecção.

Toxicidade do Sistema Nervoso Central, Neurotoxicidade

A administração de ifosfamida pode causar toxicidade no SNC e outros efeitos neurotóxicos.

Manifestações da toxicidade do SNC relatadas com o tratamento comifosfamida incluem:

Confusão mental;
Sonolência;
Coma;
Alucinações;
Visão embaçada;
Comportamento psicótico;
Sintomas extrapiramidais;
Incontinência urinaria;
Convulsões;
Também houve relatos de neuropatia periférica associada ao uso de ifosfamida;
A neurotoxicidade da ifosfamida pode manifestar-se dentro de algumas horas a alguns dias após a administração e na maioria dos casos resolve dentro de 48 a 72 horas após a descontinuação da medicação. Os sintomas podem persistir por longos períodos de tempo. Ocasionalmente, houve recuperação incompleta. Há relatos de toxicidade fatal do SNC.
A recorrência da toxicidade do SNC após vários ciclos de tratamento sem intercorrências foi relatada.
A toxicidade do SNC tem sido relatada com muita frequência e parece ser dependente da dose.

Outros fatores de risco que foram demonstrados ou discutidos na literatura incluem:

Disfunção renal, creatinina sérica elevada;
Albumina sérica baixa;
Disfunção hepática;
Baixos níveis de bilirrubina, hemoglobina, diminuição da contagem de glóbulos brancos;
Acidose, baixo nível de bicarbonato sérico;
Desequilíbrio eletrolítico, hiponatremia e secreção inapropriada de ADH (vasopressina), intoxicação por água, baixa ingestão de líquidos;
Presença de metástases cerebrais, doença prévia do SNC, irradiação cerebral;
Esclerose cerebral, vasculopatia periférica;
Presença de tumor no baixo ventre, doença abdominal volumosa;
Mau estado geral, idade avançada, idade mais jovem;
Obesidade, sexo feminino, predisposição individual;
Interações com outros medicamentos (por exemplo, aprepitantes, inibidores do CYP 3A4), álcool, abuso de drogas ou pré-tratamento com cisplatina;
A neurotoxicidade geralmente se manifesta em pacientes sem fatores de risco identificáveis;
O risco de toxicidade do SNC e outros efeitos neurotóxicos exige uma monitorização cuidadosa do paciente;
Se ocorrer encefalopatia, a administração de ifosfamida deve ser descontinuada. A possibilidade de reintroduzir a ifosfamida deve ser determinada após avaliação cuidadosa dos benefícios e riscos para a paciente individual;
As publicações relatam o uso bem sucedido e malsucedido do azul de metileno no tratamento e profilaxia da encefalopatia associada à ifosfamida;
Devido ao potencial de efeitos aditivos, drogas que atuam no SNC (como antieméticos, sedativos, narcóticos, ou anti-histamínicos) devem ser usadas com especial cuidado ou, se necessário, ser descontinuadas no caso de encefalopatia induzida por ifosfamida.

Toxicidade Renal e Urotelial

Ifosfamida é nefrotóxica e urotóxica.
A função renal glomerular e tubular deve ser avaliada e verificada antes do início da terapia, bem como durante e após o tratamento.
O sedimento urinário deve ser verificado regularmente quanto à presença de eritrócitos e outros sinais de uro / nefrotoxicidade.
Monitoramento clínico rigoroso das químicas séricas e urinárias, incluindo fósforo, potássio e outros parâmetros laboratoriais apropriados para identificar nefrotoxicidade e toxicidade urotelial são recomendados.
Terapia de reposição apropriada deve ser administrada conforme indicado.

Efeitos Nefrotóxicos

Foram notificados necrose renal parenquimatosa e tubular em pacientestratados com ifosfamida.
Distúrbios da função renal (glomerular e tubular) após administração de ifosfamida são muito comuns. As manifestações incluem uma diminuição na taxa de filtração glomerular e um aumento de creatinina, proteinúria, enzimúria, cilindrúria, aminoacidúria, fosfatúria e glicosúria, bem como acidose tubular renal. Síndrome de Fanconi, raquitismo renal e retardo de crescimento em crianças, bem como osteomalácia em adultos também foram relatados.
A disfunção tubular distal prejudica a capacidade do rim de concentrar a urina.
Desenvolvimento de uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome do hormônio antidiurético inadequado secreção) foi relatada com ifosfamida.
Dano tubular pode tornar-se aparente durante a terapia, meses ou mesmo anos após cessar o tratamento.
A disfunção glomerular ou tubular pode desaparecer com o tempo, permanecer estável ou progredir ao longo de um período de meses ou anos, mesmo após a conclusão do tratamento com ifosfamida. Necrose tubular aguda, insuficiência renal aguda e crônica secundária à terapêutica com ifosfamida foram notificados.

O resultado da nefrotoxicidade foi documentado.

O risco de desenvolver manifestações clínicas de nefrotoxicidade aumenta com, por exemplo:

Grandes doses cumulativas de ifosfamida;
Insuficiência renal pré-existente;
Tratamento prévio ou concorrente com agentes potencialmente nefrotóxicos;
Idade mais jovem em crianças (particularmente em crianças até aos 5 anos de idade);
Redução da reserva de néfrons, como nos pacientes com tumores renais e naqueles por radiação ou nefrectomia unilateral.
Os riscos e benefícios esperados da terapêutica com ifosfamida devem ser cuidadosamente ponderados quando se considera o uso de ifosfamida em pacientes com compromisso renal pré-existente ou com reduzida reserva de néfrons.

Efeitos Uroteliais

A administração de ifosfamida está associada a efeitos urotóxicos, que podem ser reduzidos pelo uso profilático de mesna.
Cistite hemorrágica que requer transfusão de sangue foi relatada com ifosfamida.
O risco de cistite hemorrágica é dose-dependente e aumenta com a administração de doses únicas altas em comparação com a administração fracionada.
Cistite hemorrágica após uma dose única de ifosfamida foi relatada.
Antes de iniciar o tratamento, é necessário excluir ou corrigir quaisquer obstruções do trato urinário.
Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas ou infundidas para forçar a diurese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Assim recomenda-se que a administração de Holoxane (ifosfamida) seja pela manhã.
Para a profilaxia da cistite hemorrágica, a ifosfamida deve ser usada em combinação com o mesna.
A radiação passada ou concomitante do tratamento da bexiga ou bussulfano pode aumentar o risco de cistite hemorrágica.

As seguintes manifestações de urotoxicidade da ciclofosfamida, outro agente citotóxico da oxazafosforina foram relatadas:

Desfecho fatal de toxicidade urotelial, bem como a necessidade de cistectomia por fibrose, sangramento ou malignidade secundária;
Cistite hemorrágica (incluindo formas graves com ulcerações e necrose);
Hematúria, que pode ser grave e recorrente; enquanto a hematúria geralmente se resolve em poucos dias após o tratamento ser interrompido, pode persistir;
Sinais de irritação urotelial (como micção dolorosa, sensação de urina residual, micção frequente, noctúria, incontinência urinária), bem como desenvolvimento de fibrose da bexiga, bexiga de pequena capacidade, telangiectasia e sinais de irritação crônica da bexiga;
Pielite e ureterite.

Cardiotoxicidade, uso em Pacientes com Doença Cardíaca

Manifestações de cardiotoxicidade notificadas com tratamento com ifosfamida incluem:

Arritmias supraventriculares ou ventriculares, incluindo taquicardia atrial / supraventricular, fibrilação atrial, taquicardia ventricular sem pulso;
Diminuição do QRS e mudanças no segmento ST ou na onda T;
Cardiomiopatia tóxica levando à insuficiência cardíaca com congestão e hipotensão;
Derrame pericárdico, pericardite fibrinosa e fibrose epicárdica;
Foi reportado um resultado fatal da cardiotoxicidade associada à ifosfamida;
O risco de desenvolver efeitos cardiotônicos é dependente da dose. Está aumentada em pacientes com tratamento prévio ou concomitante com outros agentes cardiotônicos ou radiação da região cardíaca e, possivelmente, insuficiência renal;
Deve ter-se especial precaução quando a ifosfamida é utilizada em doentes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em doentes com doença cardíaca preexistente.

Toxicidade Pulmonar

Pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatadas com tratamento com ifosfamida.

Outras formas de toxicidade pulmonar também foram relatadas. Toxicidade pulmonar levando a insuficiência respiratória, bem como desfecho fatal foram relatados.

Neoplasias Secundárias

Tal como acontece com toda a terapia citotóxica, o tratamento com ifosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores.
O risco de alterações mielodisplásicas, algumas progredindo para leucemias agudas, está aumentado. Outras neoplasias notificadas após o uso de ifosfamida ou regimes com ifosfamida incluem linfoma, câncer de tireoide e sarcomas.
A malignidade secundária pode se desenvolver vários anos após a interrupção da quimioterapia.
A malignidade também foi relatada após exposição em útero com ciclofosfamida, outro agente citotóxico da oxazafosforina.

Doença Hepática Veno-Oclusiva

Foi relatada doença hepática veno-oclusiva com quimioterapia que incluiu ifosfamida e também é uma complicação conhecida da ciclofosfamida, outro agente citotóxico da oxazafosforina.

Genotoxicidade

Ifosfamida é genotóxica e mutagênica em células germinativas masculinas e femininas. Portanto, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem ter filhos durante a terapia com ifosfamida.
Os homens não devem ser pai de uma criança por até 6 meses após o término da terapia.
Dados de animais gerados com ciclofosfamida, outro agente citotóxico de oxazafosforina indicam que a exposição de ovócitos durante o desenvolvimento folicular pode resultar em uma taxa reduzida de implantes e gravidezes viáveis e em um risco aumentado de malformações. Este efeito deve ser considerado em caso de fertilização pretendida ou gravidez após a descontinuação da terapêutica com ifosfamida. A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos não é conhecida, mas pode ser superior a 12 meses.
Mulheres e homens sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos eficazes durante esses períodos de tempo.

Pacientes do Sexo Feminino

Amenorréia foi relatada em pacientes tratados com ifosfamida. Além disso, com a ciclofosfamida, outro agente citotóxico da oxazafosforina, foi relatada oligomenorreia.
O risco de amenorréia permanente induzida por quimioterapia é aumentado em mulheres mais velhas.
As meninas tratadas com ifosfamida durante a pré-puberdade podem desenvolver características sexuais secundárias normalmente e menstruar regularmente.
Meninas tratadas com ifosfamida durante a pré-puberdade posteriormente engravidaram.
As meninas que mantiveram a função ovariana após o término do tratamento têm maior risco de desenvolver menopausa prematura.

Pacientes Masculinos

Homens tratados com ifosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia.
A função sexual e a libido geralmente não são prejudicadas nesses pacientes. Meninos tratados com ifosfamida durante a pré-puberdade podem desenvolver características sexuais secundárias normalmente, mas podem apresentar oligospermia ou azoospermia;
Algum grau de atrofia testicular pode ocorrer.
A azoospermia pode ser reversível em alguns pacientes, embora a reversibilidade possa não ocorrer por vários anos após o término da terapia.
Homens tratados com ifosfamida tiveram filhos subsequentes. Reações anafiláticas / anafilactóides, sensibilidade cruzada.
Foram notificadas reações anafiláticas / anafilactóides em associação com ifosfamida.
Sensibilidade cruzada entre agentes citotóxicos de oxazafosforina tem sido relatada.

Prejuízo da Cicatrização de Feridas

Ifosfamida pode interferir com a cicatrização normal da ferida.

Precauções - Evolox

Quais cuidados devo ter ao usar o Evolox?