Ação da Substância - Esogastro IBP

Resultados de eficácia

O esomeprazol é o isômero-S do omeprazol e reduz a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação específico e direcionado. O esomeprazol é o primeiro inibidor da bomba de prótons a ser desenvolvido como um isômero óptico, sendo um inibidor específico da bomba de próton.

Estudos clínicos têm demonstrado que o esomeprazol nas dosagens de 20 mg e 40 mg produzem maior e mais sustentável controle do pH ácido quando comparado ao omeprazol 20mg, com tolerabilidade similar e mesmo perfil de segurança. Soma-se a isso o fato de que o esomeprazol apresenta início do efeito ácido-supressor mais rápido em comparação ao omeprazol e menor variação interindividual no controle da acidez proporcionando assim maior previsibilidade da resposta.

Nos últimos anos, o controle ácido com esomeprazol tem sido comparado também a outros IBPs em vários estudos realizados em pacientes com diagnóstico de Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) ou indivíduos saudáveis. Diversos estudos comparando o esomeprazol com outros IBPs como pantoprazol, rabeprazol e lanzoprazol demonstraram que o esomeprazol 40 mg é mais eficaz na manutenção do pH intragástrico maior que 4,0 em comparação com todos outros IBPs em doses padrão.

O pH noturno foi medido em um outro estudo comparando esomeprazol 40 mg com pantoprazol 40 mg. Durante a noite, a proporção de tempo com pH intragástrico> 4,0 foi de 85,4% com esomeprazol e 63,6% com pantoprazol. O escape ácido noturno, definido como pH intragástrico <4,0 por pelo menos uma hora consecutiva no período de 22 horas até às 6 horas, foi observado em 26,7% dos pacientes tratados com esomeprazol e em 73,3% dos que receberam pantoprazol (p = 0,009).

O esomeprazol além de possuir superior biodisponibilidade oral em relação ao omeprazol – o que resulta em maior quantidade de droga disponível determinando maior número de bomba de prótons em células parietais atingidas e um controle de ácido superior in vivo – em estudo comparativo demonstrou maior atividade contra o H. pylori em relação ao omeprazol. As concentrações inibitórias mínimas para um crescimento de 50% (MIC 50) e 90% (MIC 90) em isolados de Helicobacter pylori obtidos de biópsias gástricas para o esomeprazol foram de 16 e 32 mg/l, e para o omeprazol foram de 32 e 64 mg/l.

Considerando-se que além de maior atividade antibacteriana direta, o esomeprazol é capaz de promover maior controle da secreção ácida em comparação com outros IBPs, a extrapolação para melhores resultados no esquema tríplice convencional na erradicação da bactéria começou a ser utilizada e estudada.

A terapia tripla com esomeprazol 20 mg, amoxicilina 1g e claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, por 7 dias obteve taxas de erradicação por intenção de tratamento de 86-90% e por protocolo de 90-91% em pacientes com úlcera duodenal na Europa e Canadá.

Gisbert em meta-analise publicada em 2004, comparou os resultados da utilização do esomeprazol 20 mg versus omeprazol 20 mg em esquemas de erradicação durante 7 dias de tratamento em associação com antibióticos (amoxicilina e claritromicina ou metronidazol). Um total de 648 pacientes foram tratados com esomeprazol e 644 com omeprazol na análise de intenção de tratamento. A média das taxas de erradicação do H. pylori com esomeprazol associado a antibióticos foi 85% (82-87%) vs. 82% (79-85%) quando o omeprazol foi utilizado.

Mais recentemente, McNicholl em meta-análise de 2012, avaliou a utilização do esomeprazol versus outros IBPs de 1º geração (omeprazol, lansoprazol e pantoprazol) na terapia de erradicação do H pylori. Doze estudos comparativos foram analisados e demonstraram maiores taxas de erradicação para esomeprazol quando comparado aos IBPs de 1º geração descritos acima. Além disso, como a eficácia do esomeprazol não é afetada pelos polimorfismos genéticos nas enzimas do Citocromo p450 - CYP 2C19- pacientes “metabolizadores rápidos” obviamente, também demonstraram maiores taxas de erradicação com o esomeprazol em comparação com omeprazol, lansoprazol e pantoprazol.

Características farmacológicas

Farmacocinética

A informação sobre a farmacocinética sistêmica apresentada abaixo se baseia em estudos nos quais cada medicamento foi administrado em monoterapia.

Claritromicina

É rapidamente absorvida após administração por via oral. A ingestão de alimentos, pouco antes da tomada da claritromicina, por via oral, pode atrasar ligeiramente o início da absorção dessa medicação. No entanto, não prejudica a biodisponibilidade nem suas concentrações no organismo, portanto, os comprimidos de claritromicina podem ser administrados sem preocupação com a alimentação. Em adultos normais em jejum, o pico da concentração sérica foi atingido em 2 h. Com a administração oral de uma dose de 500 mg de claritromicina, duas vezes ao dia, os níveis circulantes da droga microbiologicamente ativa foram alcançados em 2 a 3 dias e o pico da concentração sérica foi de 2 a 3 mcg/ml. Ensaios microbiológicos indicam a presença de um metabólito ativo (14-hidroxiclaritromicina). Quando se administra claritromicina em doses de 500 mg a cada 12 horas, a sua meia vida é de 4,5-4,8 horas e a do seu metabólito 14-OH é de 6,9-8,7 horas. Após uma dose de 500 mg a cada 12 horas, a excreção da droga não modificada é de aproximadamente 30%. A depuração renal da claritromicina é, entretanto, relativamente independente do tamanho da dose e aproxima-se do índice de filtração glomerular normal. O maior metabólito encontrado na urina é a 14-hidroxiclaritromicina, a qual responde por um acréscimo de 10% a 15%, para doses de 500 mg, administradas a cada 12 horas. As concentrações de estado de equilíbrio da claritromicina em indivíduos com prejuízo da função hepática não diferem das concentrações em indivíduos normais, entretanto as concentrações de 14-OH foram menores em indivíduos com insuficiência hepática. A farmacocinética da claritromicina foi também alterada em pacientes com função renal prejudicada.

Amoxicilina

É estável na presença de ácido gástrico, sendo bem absorvida pelo trato gastrintestinal. A ingestão juntamente com alimentos não reduz sua absorção. A amoxicilina difunde-se rapidamente na grande maioria dos fluidos e tecidos orgânicos, exceto cérebro e líquor, a menos que as meninges estejam inflamadas. A meia-vida da amoxicilina é de 61,3 minutos. A sua maior parte é excretada de forma inalterada na urina e esta excreção pode se tornar mais lenta pela administração concomitante de probenecida. A amoxicilina apresenta baixo índice de ligação protéica no sangue sendo que aproximadamente 20% da amoxicilina se ligam às proteínas séricas, ao contrário do que ocorre com a penicilina e onde 60% se ligam às proteínas séricas. A administração oral de 500 mg de amoxicilina cápsulas resulta em picos de concentração sérica médios que variam de 5,5 a 7,5 mcg/ml em 1 a 2 horas após a administração. Observam-se níveis detectáveis após 8 horas da administração oral de amoxicilina e 60% desta dose é eliminada na urina dentro de 6 a 8 horas.

Esomeprazol

Absorção e distribuição

O esomeprazol é instável em meio ácido, sendo administrado oralmente em comprimidos revestidos de revestimento entérico. O revestimento gastroresistente garante que o esomeprazol esteja protegido até alcançar o intestino delgado, onde é absorvido.

A conversão in vivo para o isômero-R é insignificante. A absorção de esomeprazol é rápida, com níveis de pico plasmático ocorrendo aproximadamente em 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 64% após uma dose única de 40mg e aumenta para 89% após a administração de dose única diária repetida. Para esomeprazol 20mg os valores correspondentes são 50% e 68% respectivamente. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbio em indivíduos sadios é de aproximadamente 0,22 l/kg de peso corpóreo. O esmeprazol tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97%

A ingestão de alimentos retarda e diminui a absorção de esomeprazol, porém não influencia significativamente o efeito de esomeprazol sobre a acidez intragástrica.

Metabolismo e excreção

O esomeprazol é totalmentte metabolizado pelo sistema citocromo P450 (CYP). A parte principal de seu metabolismo é dependente de CYP2C19 polimórfico, responsável pela formação de metbólitos hidróxi e desmetila de esomeprazol. A parte restante é dependente de umaoutra isoforma específica, CYP3A4, responsável pela formação de sulfona esomeprazol, o metbólito principal no plasma.

Os parâmetros abaixo refletem principalmente a farmacocinética em indivíduos com uma enzima funcional CYP2C19, metabolizadores extensivos.

A depuração plasmática total é de cerca de 17 l/h após uma dose e cerca de 9 l/h após administração repetida. A meia-vida de eliminação plasmática é de cerca de 1,3 horas após doses repetidas uma vez ao dia. A área sob a curva (AUC) de concentração plasmática vs tempo, aumenta com a administração repetida de esomeprazol. Esse aumento é dose-dependente e resulta em uma relação dose/AUC não linear após administração repetida. Essa dependência tempo e dose é devido a uma redução do metabolismo de primeira passagem e depuração sistêmica provavelmente causada por uma inibição de enzima CYP2C19 pelo esomeprazol e/ou seu metabólito sulfona. O esomeprazol é totalmente eliminado do plasma entre as doses, sem tendência de acúmulo durante administração uma vez ao dia.

Os principais metabólitos de esomeprazol não tem efeito sobre a secreção ácida gástrica. Aproximadamente 80% de uma dose oral de esomeprazol é excretado como metabólito na urina e o restante pelas fezes. Menos que 1% do fármaco inalterado é encontrado na urina.