Ação da Substância - Elspar

Resultados de Eficácia

Estudo em crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo¹

A eficácia e a segurança de Asparaginase foram comparadas com as de uma E. coli-asparaginase natural (medicamento de referência) num ensaio clínico (estudo MC-ASP.5/ALL; com base no protocolo de tratamento da DCOG ALL10) aleatorizado, duplo cego, realizado em 199 crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo. Os doentes receberam 5.000 U/m² de asparaginase (Asparaginase versus uma E. coli-asparaginase de referência) nos dias 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33 do tratamento de indução. Após o tratamento de indução, os doentes continuaram o tratamento com regimes de quimioterapia que incluíram tratamento adicional com asparaginase.

O critério de avaliação primário foi a taxa de doentes com depleção completa de asparagina no soro (definido como níveis séricos de asparagina abaixo do limite inferior de quantificação (< 0,5 µM) em todos os pontos de tempo, determinados desde o dia 12 até ao dia 33) durante o tratamento de indução. O objetivo do estudo foi demonstrar a não inferioridade da Asparaginase em relação à E. coli-asparaginase de referência no que diz respeito ao critério de avaliação primário.

Os resultados deste estudo estão resumidos na tabela 1:

Tabela 1: Resultados de eficácia (conjunto de análise completo) e segurança (conjunto de análise de segurança) (MC-ASP.5/LLA):

IC= intervalo de confiança.
LCR = líquido cefalorraquidiano.
DRM = doença residual mínima a Intervalo de confiança exato não condicional baseado em Chan e Zhang.
^b Teste de não inferioridade exato não condicional para diferenças binomiais baseado em estimativas restritas de probabilidade máxima.
^c Os doentes eram considerados como respondedores se os valores da asparagina no LCR no dia 33 do protocolo estivessem abaixo do limite inferior de quantificação.

Durante o tratamento de indução, as reações adversas medicamentosas típicas da asparaginase como elevação das enzimas hepáticas/bilirrubina (CTCAE ≥ Grau III: 44,3% vs. 39,6 %), hemorragia ou tromboembolia (CTCAE ≥ Grau II: 2,1% vs. 4,0 %) e neurotoxicidade (CTCAE ≥ Grau III: 4,1% vs. 5,9 %) foram observadas em frequências comparáveis nos dois grupos (Asparaginase versus referência).

Estudo em lactentes com LLA de novo²

• Num ensaio clínico não controlado (estudo MC-ASP.6/INF), 12 lactentes (idade mediana [intervalo] na altura da primeira infusão: 6 meses [0,5 – 12,2 meses]) com LLA de novo foram tratados com Asparaginase no âmbito do protocolo Interfant-06. Os doentes receberam asparaginase numa dose de 10,000 U/m², ajustada à idade atual do doente na altura da administração (< 6 meses: 6.700 U/m²; com 6 – 12 meses de idade: 7.500 U/m²; >12 meses de idade: 10,000 U/m²) nos dias 15, 18, 22, 25, 29 e 33 do tratamento de indução. A depleção de asparagina do soro foi completa em 11 de 12 doentes (92%). Os 12 doentes (100 %) apresentaram remissão completa (RC) após o tratamento de indução.

Referência Bibliográfica:

1 Van der Sluis IM et al. Efficacy and safety of recombinant E. coli asparaginase in children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia: A randomized multicenter study of the Dutch Childhood Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2018 May 4:e27083. [Epub ahead of print] PMID: 29727043.
2 Van der Sluis I et al. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Efficacy and safety of recombinant E. coli-asparaginase in infants (less than one year of age) with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2013 Nov; 98(11):1697-701. PMID: 23753025.

 Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos; outros medicamentos antineoplásicos,
Código ATC: L01XX02.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A asparaginase hidrolisa a asparagina em ácido aspártico e amônia. Em contraste com as células normais, as células tumorais linfoblásticas possuem uma capacidade muito limitada para sintetizar asparagina devido à expressão significativamente reduzida de asparagina sintetase. Por conseguinte, estas necessitam de asparagina que se difunde do ambiente extracelular. Em consequência da depleção de asparagina induzida pela asparaginase no soro, a síntese proteica nas células tumorais linfoblásticas fica perturbada, poupando ao mesmo tempo a maior parte das células normais. A asparaginase também pode ser tóxica para as células normais que se dividem rapidamente e dependem num certo grau, do fornecimento exógeno de asparagina.

Devido ao gradiente das concentrações de asparagina entre os espaços extravascular e intravascular, os níveis de asparagina também diminuem subsequentemente nos espaços extravasculares, p. ex., líquido cefalorraquidiano.

Efeitos Farmacodinâmicos

Num ensaio clínico em crianças com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL), demonstrou-se que imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, as concentrações médias de asparagina no soro diminuíram em relação às concentrações pré-dose de cerca de 40 µM, para valores abaixo do limite inferior de quantificação do método bioanalítico (< 0,5 µM). As concentrações médias de asparagina no soro permaneceram abaixo de 0,5 µM desde imediatamente após o fim da primeira infusão de asparaginase até pelo menos três dias após a última infusão. Em seguida, os níveis séricos da asparagina aumentaram novamente e voltaram aos valores normais ao fim de 1 – 3 semanas.

Além da asparagina, a asparaginase também é capaz de clivar o aminoácido glutamina em ácido glutâmico e amônia, contudo, com muito menos eficiência. Os ensaios clínicos com a asparaginase demonstraram que os níveis de glutamina são afetados apenas moderadamente com uma variabilidade interindividual muito alta. Imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, os níveis séricos de glutamina diminuíram num máximo de 50 % em relação aos níveis pré-dose de cerca de 400 µM, mas voltaram rapidamente aos valores normais ao fim de algumas horas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A asparaginase não é absorvida pelo trato gastrointestinal, portanto, asparaginase tem de ser administrado por via intravenosa.

Distribuição

Após a infusão intravenosa de 5.000 U/m² , a concentração sérica máxima mediana (intervalo) da atividade da asparaginase foi mensurada em 2.324 U/l (1.625 – 4.819 U/l).

O valor máximo (Cmax) da atividade da asparaginase no soro é atingido com um atraso de aproximadamente 2 horas após o fim da infusão.

A asparaginase não parece penetrar através da barreira hemato-encefálica em quantidades mensuráveis.

Após a administração repetida de asparaginase numa dose de 5.000 U/m² em intervalos de três dias, os níveis mínimos da atividade da asparaginase no soro variaram entre 108 e 510 U/l.

Biotransformação

O metabolismo da asparaginase não é conhecido mas pensa-se que ocorre por degradação no sistema retículo-histiocítico e através das proteases séricas.

Eliminação

A meia-vida terminal (meia-vida de eliminação) da atividade sérica da asparaginase varia entre 14,2 e 44,2 horas (média de 25,8 ± 9,9 horas).

Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas

Em ensaios clínicos com a asparaginase, foram atingidos níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase superiores a 100 U/L na maioria dos doentes, os quais estavam quase sempre correlacionados com uma depleção completa da asparagina do soro e do líquido cefalorraquidiano (LCR). Mesmo os poucos doentes com níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase de 10 – 100 U/L apresentaram geralmente uma depleção completa da asparagina do soro e do LCR.

População pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos após a administração de 5.000 U/m² de asparaginase foram determinados em 14 crianças/adolescentes (com 2 – 14 anos de idade) com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL). Os resultados são apresentados na tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos de Asparaginase em 14 crianças/adolescentes:

As atividades mínimas medianas da asparaginase sérica foram determinadas em 81 crianças/adolescentes com LLA de novo, três dias após a infusão de asparaginase (imediatamente antes de se administrar a dose seguinte) durante o tratamento de indução e variou entre 168 e 184 U/L (estudo MC-ASP.5/ALL).

Os níveis mínimos da atividade sérica foram determinados em 12 lactentes (idade desde o nascimento até um ano) com LLA de novo (estudo MC-ASP.6/INF). A mediana (intervalo) das atividades mínimas séricas da asparagina nos dias 18, 25 e 33 foram respectivamente de 209 (42 - 330) U/L, 130 (6 – 424) U/L e de 32 (1 – 129) U/L. O nível mediano da atividade mais baixo no dia 33, em comparação com as duas determinações anteriores, foi em parte devido ao fato de que esta última amostra de soro foi colhida 4 dias após a última infusão de asparaginase em vez de três dias, como nas outras ocasiões.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos não clínicos de toxicidade de dose repetida e de farmacologia de segurança em ratos não revelaram riscos especiais para o ser humano, exceto um efeito salurético ligeiro, embora significativo em doses inferiores à dose recomendada para doentes com LLA/LLB. Além disso, o valor do pH urinário e o peso relativo dos rins estavam aumentados em níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

A evidência obtida de dados publicados com asparaginase demonstra que o potencial mutagênico, clastogênico e carcinogênico da asparaginase é insignificante.

A asparaginase causou um aumento da incidência de malformações (incluindo malformações do sistema nervoso central, sistema cardíaco e sistema esquelético) e morte fetal em doses que são semelhantes ou superiores às que são propostas clinicamente (numa base de U/m²) em várias espécies incluindo o camundongo, rato e/ou coelho.