Ação da Substância - Eklira Genuair

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica

Os estudos de fase III compreenderam 269 pacientes tratados com Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia em um estudo de 6 meses randomizado, controlado por placebo e 190 doentes tratados com Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia em um estudo de 3 meses randomizado, controlado por placebo. A eficácia foi avaliada por medidas de função pulmonar e resultados sintomáticos, tais como dispnéia, estado de saúde doença-específico, uso de medicação de resgate e ocorrência de exacerbações da DPOC. Nos estudos de segurança de longo prazo, Brometo de Aclidínio foi associado com eficácia broncodilatadora, quando administrado durante um período de 1 ano de tratamento.

Broncodilatação

Em um estudo de 6 meses, os pacientes que receberam Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia tiveram uma melhoria clinicamente significativa na função pulmonar (VEF1). Efeitos broncodilatadores máximos foram evidentes a partir do primeiro dia e foram mantidos durante o período de tratamento de 6 meses. Após 6 meses de tratamento, a melhora média na VEF1 matinal pré-dose (Vale) em comparação com o placebo foi de 128 mL (IC 95% = 85-170; p <0,0001).

Observações semelhantes foram feitas no estudo de 3 meses.

Estado de saúde doença-específico e benefícios sintomáticos

Brometo de Aclidínio proporcionou melhorias clinicamente significativas na dispnéia (avaliada por meio do Índice de Transição da Dispneia [TDI]) e estado de saúde doença-específico (avaliado pelo Questionário Respiratório St. George [SGRQ]), vide Tabela 1.

Tabela 1 - Alívio de sintomas e estado de saúde após 6 meses de tratamento com Brometo de Aclidínio.

^a Mudança na diferença mínima clinicamente importante (MCDI) de pelo menos 1 unidade na TDI.
^b Mudança na MCDI de pelo menos 4 unidades na SGRQ.
^c Razão de chance, aumento na probabilidade de atingir a MCDI comparada ao placebo.

Os pacientes tratados com Brometo de Aclidínio precisaram de menos medicação de resgate do que os pacientes tratados com placebo (uma redução de 0,95 puffs por dia em 6 meses [p = 0,005]). Brometo de Aclidínio também melhorou os sintomas diários de DPOC (dispneia, tosse e produção de muco) e sintomas noturnos e matinais iniciais.

A análise de eficácia agrupada dos estudos de 6 meses e 3 meses controlados com placebo demonstrou uma redução estatisticamente significativa na taxa de exacerbações moderadas a graves (que requerem tratamento com antibióticos ou corticosteroides ou que resultam em hospitalizações) com aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia em comparação com placebo (taxa por paciente por ano: 0,31 vs 0,44, respectivamente; p = 0,0149).

Tolerância ao exercício

Em um estudo clínico de 3 semanas cruzado, randomizado, controlado por placebo, Brometo de Aclidínio foi associado a uma melhora estatisticamente significativa no tempo de resistência ao exercício de 58 segundos em comparação ao placebo (IC 95% = 9-108; p = 0,021; valor de pré-tratamento: 486 segundos). Brometo de Aclidínio reduziu a hiperinflação pulmonar em repouso de modo estatisticamente significativo (capacidade residual funcional [CRF] = 0,197 L [IC 95% = 0.321, 0.072; p = 0,002]; volume residual [VR] = 0,238 L [IC 95% = 0.396, 0.079; p = 0,004]), e também melhorou a capacidade inspiratória no vale (pré-dose) (de 0,078 L; IC 95% = 0.01, 0.145; p = 0,025) e reduziu a dispneia durante o exercício (escala de Borg) (por 0,63 unidades Borg; IC 95% = 1.11, 0.14; p = 0,012).

Referências Bibliográficas

1. Jones ERJ 2012 (6-months study): Jones PW, Lamarca R, Chuecos F, Singh D, Agustí A, Bateman ED, de Miquel G, Caracta C, Garcia Gil E. Characterisation and impact of reported and unreported exacerbations: results from ATTAIN. Eur Respir J. 2014;44(5):1156-1165.
2. Kerwin COPD 2012 (3 months study): Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF, et al. Efficacy and safety of a 12- week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012;9(2):90-101.
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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anticolinérgicos.
Código ATC: R03BB05.

O brometo de aclidínio é um antagonista muscarínico de ação prolongada (anticolinérgico). O aclidínio inalado age localmente nos pulmões para antagonizar os receptores M3 do músculo liso das vias aéreas e induzir a broncodilatação.

Estudos não-clínicos in vitro e estudos in vivo demostraram uma inibição rápida, dose-dependente e de longa duração pelo aclidínio da broncoconstrição induzida por acetilcolina. O aclidínio é rapidamente degradado no plasma, portanto, o nível de efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos é baixo.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos estudos clínicos Brometo de Aclidínio demonstrou melhorias clinicamente significativas na função pulmonar, VEF1, ao longo de 12 horas após a administração de manhã e à noite.

As melhorias foram evidentes dentro de 30 minutos após a primeira dose (aumento da linha de base de 124-133 mL). A broncodilatação máxima foi alcançada dentro de 1-3 horas após a administração, com a melhora média dos picos na VEF1 relativamente ao valor basal de 227-268 ml no estado de equilíbrio.

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram observados efeitos sobre o intervalo QT quando brometo de aclidinio (200 microgramas ou 800 microgramas) foi administrado uma vez por dia durante 3 dias em indivíduos saudáveis em um estudo de QT.

Além disso, não foram observados efeitos clinicamente significativos de Brometo de Aclidínio no ritmo cardíaco em 24 horas de monitoramento por Holter, após 3 meses de tratamento em 336 pacientes (dos quais 164 receberam Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes por dia).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O aclidínio é absorvido rapidamente no pulmão. A concentração plasmática máxima é alcançada dentro de 5 minutos de inalação em indivíduos saudáveis e dentro dos primeiros 15 minutos em pacientes com DPOC. A fração da dose inalada que atinge a circulação sistêmica como aclidínio inalterado é inferior a 5%. Os níveis plasmáticos de estado de equilíbrio foram atingidos dentro de sete dias de administração duas vezes ao dia.

Distribuição

A deposição pulmonar total do aclidínio inalado pelo inalador foi, em média, aproximadamente 30% da dose medida.

A ligação do aclidínio às proteínas plasmáticas determinada in vitro correspondeu, mais provavelmente, à ligação dos metabolitos às proteínas devido à rápida hidrólise do aclidínio no plasma. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 87% para o metabólito ácido carboxílico e de 15% para o metabólito alcoólico. A principal proteína plasmática que se liga ao aclidínio é a albumina.

Biotransformação

O aclidínio é rápida e extensivamente hidrolisado em seus respectivos derivados alcoólico e ácido carboxílico farmacologicamente inativos. A hidrólise ocorre tanto quimicamente (não enzimática) quanto por via enzimática pelas esterases, sendo a butirilcolinesterase a principal esterase humana envolvida na hidrólise. Os níveis do metabolito ácido no plasma são aproximadamente 100 vezes superiores aos do metabolito alcoólico e da substância ativa inalterada após a inalação.

A baixa biodisponibilidade absoluta do aclidínio inalado (<5%) deve-se ao fato do aclidínio sofrer uma ampla hidrólise sistêmica e pré-sistêmica seja depositado no pulmão ou depois de ingerido.

A biotransformação através das enzimas CYP450 desempenha um papel pouco significativo na depuração metabólica total do aclidínio.

Estudos in vitro revelaram que o aclidínio na dose terapêutica ou seus metabolitos não inibem ou induzem qualquer uma das enzimas do citocromo P450 (CYP450) nem inibem as esterases (carboxilesterase, acetilcolinesterase e butirilcolinesterase). Estudos in vitro mostraram que o aclidínio ou seus metabólitos não são substratos ou inibidores da glicoproteína P.

Excreção

A meia-vida efetiva de aclidínio foi de aproximadamente 10 horas após a inalação de doses de 400 microgramas duas vezes ao dia em pacientes com DPOC. Após administração intravenosa de brometo de aclidínio 400 microgramas radiomarcado em voluntários sadios, aproximadamente 1% da dose foi excretada como brometo de aclidínio inalterado na urina. Até 65% da dose foi eliminada como metabólitos na urina e até 33% como metabólitos nas fezes.

Após inalação de 200 microgramas e 400 microgramas de brometo de aclidínio por voluntários sadios ou pacientes com DPOC, a excreção urinária de aclidínio inalterado foi muito baixa em cerca de 0,1% da dose administrada, indicando que a depuração renal desempenha um papel secundário na depuração total de aclidínio do plasma.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Como o aclidínio age localmente nos pulmões e é rapidamente degradado no plasma, não há uma relação direta entre a farmacocinética e a farmacodinâmica.

Populações especiais

Pacientes idosos

As propriedades farmacocinéticas do aclidínio em pacientes com DPOC moderada a severa é similar em pacientes com 40-59 anos de idade e ≥70 anos. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos com DPOC.

Pacientes com disfunção hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com disfunção hepática. Como o aclidínio é metabolizado principalmente por degradação química e enzimática no plasma, é pouco provável que disfunções hepáticas alterem a exposição sistêmica. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com disfunção hepatica.

Pacientes com disfunção renal

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre voluntários com função renal normal e voluntários com disfunção renal. Portanto, não é necessário o ajuste de dose e nenhum monitoramento adicional para pacientes com disfunção renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para os seres humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Os efeitos do aclidínio nos estudos pré-clínicos com relação a parâmetros cardiovasculares (aumento na frequência cardíaca em cachorros), toxicidade reprodutiva (efeitos fetotóxicos) e fertilidade (reduções discretas na taxa de concepção, números de corpos lúteos, e perdas pré e pós-implantação) foram observados somente em exposições consideradas suficientemente superiores a indicação máxima para a exposição humana e de pouca relevância para o uso clínico.